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围绕肠道模型,查阅屏障、吸收及器官间相互作用的相关研究。
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日本研究团队建立可分别接触肠腔侧与基底侧的类器官衍生单层,并比较多供者、屏障、转运及代谢功能。模型对 19 种药物的通透性与人体吸收比例相关;纳入肠代谢校正后,9 种药物中 7 种的估计值落在人体参考值的 1.5 倍范围。
韩国研究团队提出肠道类器官的标准化与质量评价建议,将来源、细胞组成、身份、遗传状态和肠道功能纳入同一框架。文章区分成人组织与多能干细胞来源模型,质量评价也延伸至传代、储存和复苏后的状态。
罗氏等机构将肠上皮类器官与同一供者的组织驻留免疫细胞结合,比较双特异性分子诱导的炎症与上皮损伤。研究显示,组织来源免疫成分会影响模型呈现的药物作用。
英国团队在结肠类器官中确定 IL-22 调控的转录特征,再与溃疡性结肠炎活检及 UNIFI 试验资料比较。研究发现,治疗前特征富集程度与乌司奴单抗响应有关,并通过上皮模型研究中性粒细胞趋化及 JAK/STAT 相关药物作用。
Cell Reports 研究用结肠类器官建立细胞因子响应特征,再与患者黏膜转录组和临床治疗结局比较。多条通路同时活跃比单一细胞因子分型更能解释部分患者差异,并提示共同转录调控节点。
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 的一项研究比较回肠隐窝与患者来源类器官,分析克罗恩病表型、分泌蛋白及基于表达特征的候选药物线索。
瑞士与英国团队将靶向 RNA 测序用于类器官药物筛选,以相关基因的表达分析细胞类型、分化状态及信号通路变化。研究先比较小鼠正常肠道与肿瘤类器官的药物反应,再用人结直肠癌细胞系测试部分候选药物。
Cell 发表的研究建立了覆盖消化系统神经内分泌肿瘤和肺小细胞癌的类器官库,结合分子分析、原肿瘤比较与药物处理,研究罕见肿瘤的遗传变化、细胞状态及治疗响应。
一项 2020 年研究比较炎症性肠病患者与非 IBD 对照的结肠类器官,观察到形态、极性和紧密连接差异。5-氨基水杨酸、甲泼尼龙及抗 TNF 治疗改善的指标各不相同,展示了上皮模型用于药物作用比较的方式。
Nature Biomedical Engineering 的研究结合血管化多器官芯片与计算模型,模拟口服尼古丁和静脉顺铂的人体药代过程。模型经时间、组织规模和材料吸附校正后,与既有人体暴露数据比较,并在骨髓芯片中观察到顺铂相关的血细胞减少。
Nature Reviews Genetics 的 2019 年综述讨论 iPSC 模型怎样从单一细胞变化扩展到多细胞组织功能。胆管分泌、气道通道功能、神经迁移及心肌受力等案例说明,三维结构的价值应通过具体功能比较体现,而成熟度和遗传背景仍影响模型解释。
Gastroenterology 的一项儿童 IBD 研究分析了不同肠段的上皮甲基化与转录特征,并在复查样本和类器官中观察其保留情况。部分分子变化与疾病类型和后续治疗结局相关,为患者来源模型提供表观遗传依据。
Development 的一篇 2017 年综述讨论成体干细胞来源类器官的转化用途,重点包括遗传疾病功能检测、肿瘤模型库与患者药物反应。文章同时分析正常组织混入、培养选择、缺少微环境及检测时间窗等实际问题。
器官芯片可将流动、组织屏障和机械作用引入体外药物研究。本文结合肺、心脏和肠—肝芯片实例,介绍可研究的药物问题、检测指标,以及细胞组成、材料和运行条件等实验设计要点。
清华大学等团队连接肠、肝和肿瘤模型,研究吸收与代谢如何影响药效。系统中多西他赛和 5-FU 的作用降低,而卡培他滨及异环磷酰胺的作用增强,呈现单独肿瘤模型难以反映的代谢依赖性药物响应。
中检院报道的肠—肝器官芯片连接肠道屏障与多细胞肝球状体,通过不同给药情境、代谢干预和药物组合实验,考察药物暴露、肝损伤机制及联合用药中的相互作用。
FDA 研究者发表简短综述,介绍计算模型、人源心脏与神经模型、肺和肠道模型,以及组学方法怎样用于药物评价。文章围绕各方法的具体用途、验证问题和监管应用程度,梳理该部门的研究进展。
维也纳大学团队用固定化人工膜色谱测量药物与膜样环境的相互作用,分别建立血脑屏障通透性分类和肠道吸收拟合模型,并说明主动转运仍需其他体系研究。
研究将人小肠类器官中的细胞损伤数据与肠上皮动态模型、PBPK 模型结合,比较 6 种抗肿瘤药的临床胃肠道毒性。局部肠道暴露的估计改善了部分药物的预测,并帮助解释相近药物之间的风险差异。
辉瑞研究者比较肠类器官衍生上皮在静态和流动培养中的药物吸收预测。模型的屏障可持续保持,但代谢相关表达随时间变化;流动条件提高部分药物处理指标,2 种培养形式均与人体有效通透性表现出相关性。
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