免疫成分与目标组织相匹配
2024 年 8 月 14 日，Nature 发表罗氏（Roche）及德国、法国合作机构研究。作者将成人肠上皮类器官与同一供者、以组织驻留记忆 T 细胞为主的免疫细胞结合，构建包含局部免疫成分的模型。
组织驻留免疫细胞可进入并整合到类器官上皮层中。同供者的外周血免疫细胞则多停留在细胞外基质中，与上皮细胞的接触较少。
细胞组成和状态比较纳入 3 个小肠供者。单细胞分析显示，组织驻留与血液来源 T 细胞具有不同的迁移、黏附和组织定位特征；活细胞成像也观察到驻留细胞形态较细长、持续运动，血液来源 T 细胞较圆且运动较少。
EpCAM 双特异性分子引起的上皮损伤
研究以针对 EpCAM 的 T 细胞双特异性分子观察肠道损伤。在含驻留免疫细胞的模型中，上皮细胞凋亡、免疫活化及炎症因子变化较明显，与仅加入外周血细胞的体系不同。
研究以 EpCAM 靶向免疫治疗曾引起严重肠道炎症的临床经历为背景。模型中，多数对双特异性分子产生反应的免疫细胞来自肠道驻留群体；补入外周血免疫细胞后，部分炎症因子反应进一步增强。
药物作用的早期阶段，CD4 阳性辅助 T 细胞出现肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）和干扰素 γ（IFNγ）相关信号；后期则出现更明显的细胞毒性 CD8 阳性群体，以及增殖 T 细胞和活化 B 细胞。部分转录变化通过流式蛋白检测得到印证，并与患者药物相关肠炎资料中的细胞特征对应。
TNF 信号推断与体外抗体阻断
单细胞分析及细胞间信号建模提示，TNF 参与组织驻留 T 细胞活化。团队随后用阿达木单抗中和 TNF，观察到活化和分化标志下降，上皮细胞凋亡减少。直接向单独类器官加入 TNF 没有产生相同凋亡信号，提示其在该模型中的作用主要经由免疫细胞。
研究还发现，抑制 ROCK 通路可减弱 T 细胞运动、活化及上皮损伤，而 T 细胞整体活力未发生明显变化。作者据此提出进一步研究细胞运动在局部炎症中的作用。
免疫检查点药物的初步测试反应有限
作者另行测试了免疫检查点抑制剂相关损伤。在 2 个驻留免疫细胞生物学重复中，只有 1 个在乳酸脱氢酶测量中出现显著增加，凋亡检测则没有显示变化。产生损伤信号的条件同时伴随活化 CD8 阳性驻留 T 细胞增加。
这一初步结果与双特异性分子实验的反应强度不同。作者认为，局部免疫成分可用于进一步解析治疗相关肠道炎症，同时还需要针对具体药物和反应类型完善模型。