DARS 如何选择 NAMs 研究项目
2026 年 9 月 3 日，Ksenia Blinova 等 FDA 研究者在 Clinical Pharmacology & Therapeutics 发表 Mini-review，介绍应用监管科学部（Division of Applied Regulatory Science，DARS）的 NAMs 研究。该部门为药物评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）提供科学支持，工作包括方法开发、验证和监管咨询。
综述汇集的项目涉及药物相互作用、心脏安全性、吸入与肠道药物运输、神经药理和药效学生物标志物。作者介绍了选择项目时的考虑：现有方法是否留下重要评价缺口，能否获得与人体相关的生物体系，以及方法是否具备开展标准化和重复性评价的条件。
NAMs 在药品审评中的应用进度
文章将方法的具体用途与监管应用程度放在一起讨论。部分计算方法已为常规审评提供支持，例如药物杂质的致突变性预测；人源心肌细胞和离子通道检测可为心脏安全性评价提供支持；肺、神经及部分组学方法仍在积累应用和验证资料。
同一模型的不同用途也可能处于不同阶段。Caco-2 细胞已广泛用于被动通透性研究，但在预测主动运输和首过代谢方面仍有不足。
心脏安全性检测与实验室间一致性
心脏部分涵盖人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hiPSC-CMs）、多电极阵列（multielectrode array，MEA）、心脏芯片和离子通道检测。MEA 检测用于比较药物引起的心肌细胞电活动变化；心脏芯片还可结合电压、钙信号与收缩测量，研究心肌的兴奋—收缩耦联。 在综合体外促心律失常评价（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay，CiPA）计划的多中心研究中，hiPSC-CM 平台对尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）风险分类表现出可靠的预测能力。
综述引述的心脏芯片研究，以 vanoxerine 为例分析促心律失常效应及其与搏动频率的关系。另一项心肌细胞研究发现，考比司他可减弱莫西沙星引起的复极延长，并降低模型给出的 TdP 风险分类。
检测标准化同样是这一领域的研究重点。作者介绍的一项研究在 5 个实验室比较 28 种药物对 hERG 通道的阻断作用，即使采用标准化方案，仍观察到约 5 倍的实验室间变异。药物与材料的非特异性结合会造成药物损失，进而低估其作用强度；检测条件的生理相关性及活性代谢物也影响与临床心电变化的对应。
QSP、构效关系与 CYP 抑制预测
定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）模型整合药代动力学、受体结合、药物效应与心肺生理，用于研究阿片类药物过量。模拟提示，拮抗剂吸收速度和给药时间影响急性逆转效果，较慢的清除有助于防止呼吸抑制再次发生。模型后来用于支持儿科剂量评价，并纳入辅助通气：模拟中，及时通气降低了逆转所需的纳洛酮剂量，而纳洛酮缩短了所需通气时间。
另一类任务采用（定量）构效关系〔(quantitative) structure–activity relationship，(Q)SAR〕，从结构与已知活性资料预测风险。对于药物杂质的致突变性，DARS 结合专家规则模型、统计模型和专家判断，按 ICH M7(R2) 支持安全评价；对可提取物与浸出物，则利用结构相近物质的资料弥补毒性数据缺口。亚硝胺杂质的致癌效力分类方法依据促进或减弱致癌性的结构特征确定类别，支持可接受摄入量的制定，已被多国药品监管部门采用。
药物相互作用部分介绍细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）酶抑制预测。研究者从 FDA 药品审评文件及文献收集 10,129 种化学物的数据，建立 5 个（定量）构效关系模型，分别预测 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 的可逆抑制及 CYP3A4 的时间依赖性抑制。研究还建立了包含 58 条结构警示的分析工具，用于识别与 CYP 抑制相关的结构特征。在 231 种批准药物和 33 种公开化学物的外部验证中，敏感性最高为 75%，标准化阴性预测值最高为 80%。模型目前给出二分类结果，部分其他 CYP 亚型因数据不足尚未纳入。
肺与肠道模型关注药物运输和暴露
吸入药物部分介绍了小气道微生理系统（microphysiological system，MPS）。模型采用人原代肺上皮细胞与微血管内皮细胞，再以支气管扩张药物研究通透性。研究发现，亲脂性药物的非特异性结合会影响检测，因而需要同时考虑芯片材料、药物回收与模型质量指标。作者还提出向肺泡等其他肺部区域扩展研究。
肠道部分讨论了常用 Caco-2 模型在药物评价中的适用范围。细胞可以形成屏障并表现出转运和代谢功能，但其部分代谢酶及转运体的基因表达与人体肠道组织存在差异。这些差异提示，静态 Caco-2 单层模型在预测主动运输和首过代谢方面存在局限。作者提出进一步研究结合动态灌流与机械拉伸的三维模型。
神经细胞网络模型用于观察药理作用
神经部分将 hiPSC 来源的兴奋性和抑制性神经元，与星形胶质细胞共同用于 MEA 检测。综述引述的研究观察到，μ-阿片受体激动剂 DAMGO 可改变神经网络的电活动，纳洛酮能够逆转相应变化；网络的基线活动也会影响药物反应。
这些人源神经细胞实验可为计算模型提供药理学数据，帮助检验或改进模型假设。作者计划扩大药物研究范围，进一步考察临床相关的阿片类药物及多药联用。
组学寻找药效学生物标志物
组学部分来自人体血浆样本的药物反应研究。作者介绍蛋白质组学与微小 RNA（microRNA，miRNA）测序如何寻找药效学生物标志物，包括干扰素 β-1a 和白细胞介素 5 抑制剂相关研究。这一方向通过分子变化描述药物暴露后的生物学反应，与体外器官模型承担的任务有所不同。
综述关注分子反应是否可重复、是否随剂量变化，以及蛋白质与 miRNA 层面的变化如何相互联系。由于不同平台和分析流程产生的结果可能不同，作者主张根据预定研究用途评价方法的分析性能和生物学相关性，再判断这些标志物能否支持后续药物开发。
将 NAMs 结果与临床数据对照验证
在后续应用部分，作者提出把 NAMs 数据与传统评价指标一并纳入药物申报资料，从而对照临床结果开展验证。不同项目需要补充的资料各有侧重：细胞成熟度、实验室间一致性、计算模型覆盖范围，以及组学分析流程的可靠性，都会影响结果怎样被使用。
DARS 通过研究合作协议及新药创新科学与技术方法试点计划（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs，ISTAND），与外部团队合作推进方法研究及工具认定。作者还讨论国际协调：现有工作涉及 ICH 心脏安全性与杂质评价要求，后续需进一步统一新兴微生理系统、组学平台的认定标准和数据报告格式，便于不同监管机构评价。