类器官细胞因子响应与患者黏膜通路分析
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者对细胞因子靶向治疗的响应存在差异。2022 年发表于 Cell Reports 的一项研究，从人结肠类器官的上皮反应出发，分析患者黏膜中哪些细胞因子相关表达程序共同活跃，并将这种状态与治疗结局比较。
研究先考察 IFNγ、IL-13、IL-9、IL-17A 及 TNFα 对类器官表达的影响。IL-9 在所用条件下对转录组的影响较小；后续分层重点采用其他 4 种细胞因子的响应特征。这样建立的特征描述上皮怎样回应免疫信号。
4 种细胞因子转录响应的共有与特有部分
不同细胞因子引起的转录反应存在交叉。研究发现，IFNγ 和 TNFα 相关程序共享较多过程；IL-17A 所调节的多数转录本也受到其他细胞因子影响。IL-13 则呈现相对不同的表达程序，共有部分较少。
这些差别包括趋化、免疫反应及上皮相关功能。研究因此为每种细胞因子选取明确的上调基因特征，再用基因集分析观察患者组织中相应程序的富集程度。
患者差异呈现多通路活跃程度的梯度
在溃疡性结肠炎和结肠型克罗恩病的组织数据中，研究观察到细胞因子响应特征富集，但患者之间差别很大。患者主要沿多条通路共同活跃程度形成的梯度分布。
有的患者多种响应程序同时增强，有的患者整体较弱。研究以总富集评分概括这种共同活跃程度，并在其他临床或公开队列中重复观察。作者还改用每种细胞因子的特有基因进行分析，结果仍保留梯度。
这一分子梯度与常用临床活动度或病程指标的相关程度较弱。这一梯度与常规严重度评分不同：同样具有活动性疾病的患者，其黏膜响应程序可能处于不同状态。
多通路活跃与治疗结局的关系
在结肠型克罗恩病队列中，英夫利西单抗无响应者在治疗前的总富集评分较高。其中，3–4 条细胞因子响应通路同时活跃的患者均未响应治疗；没有通路达到活跃阈值的患者则均有响应。在该队列中，总富集评分区分英夫利西单抗响应的 ROC 曲线下面积为 0.95，95% 置信区间为 0.86–1.00。
乌司奴单抗队列中，总评分也与后续是否达到黏膜愈合有关，较高评分对应较差结局。溃疡性结肠炎数据出现同方向的关系，但区分能力较弱。乌司奴单抗队列的曲线下面积为 0.78；低总评分或至多 1 条通路活跃者的响应率约为高活跃者的 4 倍。
作者据此提出：当多条响应通路共同活跃时，针对单一细胞因子的干预可能不足以改变整个组织反应。本文结果来自临床资料的相关分析，为这一解释提供依据。
ETS1 等共同转录调控节点的分析
研究进一步整合类器官表达与已知分子相互作用，重建不同细胞因子的信号网络。网络分析识别出多条通路共同影响的转录因子，其中 ETS1、CEBPA 和 FOS 涉及较多下游表达变化。
临床资料的主要比较包括 634 例活动性溃疡性结肠炎和 126 例活动性结肠型克罗恩病患者的组织数据，另有其他队列复核。它们来自临床试验与已有数据。
整合网络分析显示，TNFα 和 IFNγ 经不同路径影响 ETS1。两种细胞因子经 ETS1 调控的差异表达基因中，有 82 个为两者共有，其余则各不相同。
ETS1 受到多种上游细胞因子影响，成为研究关注的共同节点。在患者数据中，治疗前 ETS1 表达较高与英夫利西单抗无响应相关；它对乌司奴单抗结局的区分表现则较弱。
用于建立细胞因子响应特征的类器官来自 4 名成年供者。作者还指出，患者整块黏膜组织中的表达信号可能包含非上皮细胞的贡献；分离上皮层数据得到了相似富集结果。ETS1 的调控作用主要由网络及患者表达数据推断，后续仍需机制实验检验。