从类器官细胞损伤推算腹泻风险
阿斯利康（AstraZeneca）等机构的团队提出一种将人小肠类器官与数学模型结合的方法，用于预测口服抗肿瘤药引起的肠上皮损伤和腹泻风险。论文发表于 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology。研究关注抑制增殖相关的肠道毒性，将实验中的细胞变化与临床给药后的局部暴露联系起来。
团队测试 6 种药物：CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 和 ribociclib，以及 EGFR 抑制剂 poziotinib、lazertinib、mobocertinib 和 osimertinib。类器官中的检测分别追踪增殖细胞和非增殖细胞，在不同药物浓度和观察时间下分析细胞数量的变化。
数学模型描述细胞由增殖状态转向非增殖状态、随后死亡的过程，并模拟类器官的生长、稳定和衰减。研究者将药物对增殖与细胞死亡的影响纳入模型，再与人体肠上皮更新模型连接，用于模拟药物处理后的细胞数量变化。
相近药物的肠道作用有差异
在类器官中，abemaciclib 明显减少增殖和非增殖细胞；ribociclib 仅在最高受测浓度下产生较小影响。这个比较与临床观察中 abemaciclib 腹泻风险较高、ribociclib 较低的差异相符。团队据此检验模型能否区分同一类药物中的不同安全性表现。
4 种 EGFR 抑制剂也影响增殖与非增殖细胞群，研究用增殖细胞死亡来拟合相应变化。不同药物的响应强度各异。作者将该模型的适用范围聚焦于抗增殖作用相关的上皮损伤；其他机制引起的胃肠道问题，需要相应的机制信息和模型。
局部药物暴露影响毒性预测
人体肠上皮模型包含隐窝中的干细胞、增殖祖细胞，以及隐窝和绒毛中的非增殖细胞，描述上皮更新与损伤后的恢复。研究进一步使用生理药代动力学模型（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）估计药物在肠道吸收过程中的暴露。
研究比较 2 种局部暴露假设：以血浆游离药物浓度代表隐窝细胞暴露，或以肠上皮细胞的游离浓度作为替代估计。口服吸收期间，肠道局部浓度可能高于血浆浓度。由于直接测量人体隐窝中的药物浓度较困难，团队采用模型计算来考察这一差异。
对于 abemaciclib 和 mobocertinib，使用血浆浓度时，模型预测的绒毛损伤低于 5%；使用肠上皮暴露时，损伤估计超过 40%。对于 poziotinib 和 osimertinib，2 种暴露估计均进入可产生毒性的范围；ribociclib 和 lazertinib 在两种情形下都主要表现为较小影响。
局部暴露模型与上皮更新模型承担不同任务：前者估计给药后细胞周围的游离药物浓度，后者模拟这些浓度对增殖、成熟及脱落的影响。这样可以把口服吸收阶段的浓度变化纳入毒性分析，并观察治疗过程中损伤与恢复如何随时间变化。
与临床腹泻发生率和严重程度比较
团队以绒毛上皮缺失比例表示损伤程度，再与临床研究报告的腹泻发生率联系起来。分析同时考察所有级别的腹泻，以及 3 级及以上腹泻。通过非线性统计模型，研究将预测的损伤程度转为相应风险，并比较不同临床给药方案下的结果。
研究将模拟期间最大的腹泻概率与临床报告的发生率比较。损伤程度与腹泻风险的关系由本组药物数据拟合建立，后续还需要更多药物的检验。
采用肠上皮暴露后，模型预测与这 6 种药物的临床腹泻发生率和严重程度表现出较强关联。仅采用血浆游离暴露时，有 2 种药物的肠道损伤未能被有效预测。局部浓度估计帮助解释了这些药物在体外实验和系统暴露数据之间的差异。
隐窝中的直接浓度仍是重要的研究问题。本文以血浆和肠上皮浓度作为不同替代估计，结果支持在这组口服药物中考虑局部吸收相关暴露。作者还讨论 EGFR 抑制剂可能涉及分泌等其他过程，后续研究可进一步完善机制与模型的对应关系。
不同临床试验和患者之间的暴露、损伤及恢复过程也存在变异，后续可通过群体建模处理。该框架可用于候选药物比较和临床研究设计阶段的风险分析。