神经内分泌肿瘤类器官库：25 个模型用于分子分型与药物响应研究

NET 与 NEC 的类器官建库背景

2020 年 11 月，Cell 发表神经内分泌肿瘤类器官库研究。日本庆应义塾大学（Keio University）与理化学研究所（RIKEN）等团队用了 5 年收集临床样本，建立 25 个模型，缓解这类罕见肿瘤研究材料不足的问题。

研究对象包括分化程度较高的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。两类肿瘤具有不同的组织学特点和进展方式。

患者数量少、可持续研究的细胞材料有限，使分子分析和候选药物比较都面临困难。此次研究将患者肿瘤保存在可扩增的三维模型中，再结合组学、功能测量与药物反应分析，形成研究罕见肿瘤的共享资源。

25 个模型的来源和组成

类器官库包含 18 个消化系统 NEC 模型、3 个来自胰腺和十二指肠的 NET 模型，以及 4 个肺小细胞癌模型。消化系统样本涉及食管、胃、十二指肠、胰腺、肝脏和胆管等部位。

纳入肺小细胞癌，为比较不同组织来源的神经内分泌肿瘤提供了参照。库内同时保留 NET 与 NEC，也使研究能够考察分化状态、功能表现和恶性生物学行为之间的差别。

比较遗传特征、形态和内分泌功能

团队对类器官开展包括基因组、RNA、蛋白质和代谢物在内的多组学分析，并结合小鼠移植结果与原始肿瘤比较。机构报道指出，这些模型保留了原肿瘤的基因型与形态等表型。

NET 模型来自胰腺及十二指肠。其中的胃泌素瘤模型在小鼠移植后，保留了原肿瘤的胃泌素分泌功能；机构报道也展示了模型与患者的药物反应比较。

TP53、RB1 异常与转录程序改变

全基因组分析发现，消化系统 NEC 中 TP53 和 RB1 的异常较常见，与肺小细胞癌具有相似之处。论文摘要还报告了染色体范围的杂合性缺失。

转录组分析识别出具有不同转录因子表达的分子亚型。正常消化组织相关的表达程序减弱，部分模型出现通常与神经或心脏发育相关的 ASCL1、NKX2-5 等转录因子表达。机构报道将这类表达程序变化与表观遗传调控联系起来。

功能研究发现，TP53 与 RB1 的异常本身不足以让正常结肠模型呈现完整的 NEC 特征；转录程序变化也参与了这一过程。团队进一步在正常来源模型中重现了相关的神经内分泌肿瘤表型，把患者材料中发现的分子异常与细胞性状联系起来。

生长依赖性与顺铂响应提供药物研究线索

这些神经内分泌肿瘤模型还表现出对外部生长信号的不同依赖。研究发现，部分模型在缺少正常细胞所需的生长刺激时仍能增殖，而这种独立性并不总伴随相应生长信号通路的典型基因突变。

研究进一步发现，与转录程序改变相关的 6 个关键因子的表达，可使模型获得不依赖这些外部生长信号的增殖能力。

机构报道指出，消化系统 NEC 类器官对顺铂表现出敏感性，与该药在此类肿瘤中的临床用途相符。

同一患者不同病变的演变关系

研究还比较了同一患者中普通结肠肿瘤与 NEC 来源的模型。它们共享的遗传特征，以及 NEC 中增加的 TP53、RB1 异常，为普通结肠肿瘤向 NEC 演变的关系提供了线索。

此次工作形成的资源，使罕见肿瘤的分子亚型、细胞功能和药物响应可以在同一批人源模型中研究。它为扩大候选药物比较、解释个体差异以及检验分子机制提供了可持续使用的实验基础。