结肠类器官 IL-22 响应特征与乌司奴单抗治疗结局的关联

IL-22 上皮响应与乌司奴单抗结局的研究设计

溃疡性结肠炎患者对同一种生物药的响应并不相同。2022 年发表于 Nature Communications 的研究，首先在人结肠上皮类器官中确定白细胞介素 22（interleukin-22，IL-22）引起的表达变化，再在患者组织资料中分析这一表达特征，研究它与乌司奴单抗治疗结果的关系。

研究由英国相关团队牵头，主要机构包括 King’s College London 和 Imperial College London，并有美国企业研究人员参与。类器官在这里用于确定细胞因子响应特征；患者治疗结局来自已有临床试验资料，两类数据分别用于不同的分析。建立人结肠类器官的材料来自 6 位没有 IBD 或组织炎症证据的成人供者。

乌司奴单抗作用于 IL-12 与 IL-23 共有的 p40 亚基。IL-23 能够促进 IL-22 相关作用，但上皮中的 IL-22 响应还受其他信号影响。团队据此提出问题：同样接受乌司奴单抗，治疗前上皮转录状态是否能帮助解释患者结局差异？

IL-22 刺激后的 50 基因特征

研究者比较接受 IL-22 刺激与未刺激的结肠类器官，利用转录组分析识别 1,251 个差异转录本，其中 579 个上调、672 个下调。变化涉及趋化因子、黏液相关分子、炎症信号及组织重塑等多类功能。

团队取上调最明显的 50 个基因组成特征集合，再在患者结肠活检的表达数据中计算这一集合的富集程度。

在既有组织数据中，该表达特征能够区分活动性疾病、非活动性疾病与非 IBD 对照。研究随后在 UNIFI 三期临床试验的 550 例中重度溃疡性结肠炎患者活检中开展验证，观察到该特征在患者组织中总体富集，同时患者之间存在较大的程度差异。

治疗前 IL-22 特征与 8 周临床结局

UNIFI 是一项评价乌司奴单抗的随机、安慰剂对照试验。此次转录分析使用的是治疗前获取的活检资料，再按照 IL-22 响应特征的富集程度分组，比较 8 周时的临床缓解、黏膜愈合与深度缓解情况。

论文报告，低富集组的乌司奴单抗治疗患者临床缓解比例约为 25%，未按该特征分组的用药人群约为 13%；黏膜愈合比例分别约为 26% 与 16%，深度缓解约为 22% 与 12%。

高富集组的结果则更接近安慰剂组。

IL-22 趋化因子表达与中性粒细胞募集

进一步分析显示，高富集患者的组织中，免疫细胞迁移、粒细胞黏附和穿越组织相关的表达通路更突出。研究者回到类器官，比较不同细胞因子引起的趋化因子变化，发现 IL-22 尤其促进多种吸引中性粒细胞的 CXC 家族趋化因子表达。

IL-22 与 IL-17A 共同作用时，部分相关趋化因子的诱导更强。其他细胞因子则产生不同的表达组合，说明不同信号可改变上皮吸引免疫细胞的方式。

患者活检中，IL-22 响应特征越强，上皮内的中性粒细胞浸润越多；固有层未观察到同样的关联。研究还通过动物结肠炎模型，考察这一趋化通路的功能作用。

小鼠与人的类器官在 IL-22 诱导基因和通路上具有相关性，小鼠模型中的 Cxcl1、Cxcl5 蛋白分泌也随之增加。在慢性结肠炎动物模型中，中和或缺失 IL-22 减少了趋化因子表达、中性粒细胞积累和疾病评分；阻断中性粒细胞上的 CXCR2 也减轻了结肠炎。

STAT3 参与的趋化响应与托法替布测试

小鼠结肠类器官中，缺失 STAT3 后，IL-22 不再诱导 Cxcl5 表达；缺失另一条相关信号中的 MAP3K8 时，诱导作用仍保留。团队随后在人结肠类器官中测试托法替布，观察到 IL-22 诱导的 CXCL1 与 CXCL5 表达降低，支持 JAK/STAT 通路参与这一上皮趋化响应。

IL-22 特征的患者分层意义与机制假说

作者最初预期，IL-22 通路较活跃的患者可能更适合阻断 IL-23，但数据呈现了相反关联。论文提出一种解释：IL-1β、IL-6 等替代信号也可能驱动 IL-22 相关作用，使单独阻断 IL-23 不一定足以压低整个表达网络。该解释来自主文的组织表达与网络分析，属于作者提出的机制假说。

团队还分析了其他生物药的 4 个既有数据集。其中 3 个未发现 IL-22 富集程度与药物响应存在显著关联；另一个英夫利西单抗数据集中，较高富集程度与原发无应答有关。

其他细胞因子的表达特征也接受了临床结局比较。IFN-γ 特征与乌司奴单抗响应有关，关联稍弱于 IL-22；IL-13 和 IL-17A 特征未显示同样关系。作者提出，若要用于常规患者分层，还需开发更稳定、便于实施的分析平台，例如基于 PCR 的检测。