ICH E14/S7B 问答：iPSC 来源心肌细胞与心脏类器官的评价要求

2022 年 ICH E14/S7B 问答的补充内容

2022 年 2 月 21 日，国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）通过 E14/S7B 问答。E14 关注临床心电评价，S7B 关注非临床研究；这次问答在同一框架下讨论两方面资料如何用于判断药物的致心律失常风险。

其中，与人源模型直接有关的是 S7B 对体外心肌细胞研究的说明，以及对风险预测模型的评价原则。人诱导多能干细胞来源心肌细胞（human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hiPSC-CMs）被明确写入文件，类器官与工程化心脏组织也出现在检测体系的描述要求中。

CiPA 提供了实验与计算结合的背景

综合体外致心律失常评价倡议（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay，CiPA）于 2013 年一次 FDA 研讨会后启动，研究工作涵盖离子通道、计算模型、干细胞来源心肌细胞和临床心电信息。项目官网说明，这些工作为 ICH E14/S7B 问答的制定提供了依据。

这些研究回应了同一个问题：药物影响某个离子通道、延长心电图 QT 间期，与实际的人体致心律失常风险之间，怎样建立更有解释力的联系？S7B 问答综合考虑多个通道的作用、心肌细胞复极变化和人体相关资料，预测模型据此形成风险分类或评分。

hiPSC 心肌细胞、类器官与工程化组织的表征要求

S7B 2.2 将 hiPSC-CMs 列为体外心肌细胞复极后续研究可使用的技术。后续研究用于进一步解释特定信号或机制。细胞膜电位及细胞外电信号的变化，可以反映多个离子电流、交换体和转运体共同作用的结果。

在 2.3 中，文件进一步列举包含 hiPSC-CMs 的复杂体系：共培养、类器官和工程化心脏组织。使用这些体系时，需要交代它们的建立方式、细胞来源和供体特征。

研究报告还应说明模型在给药前的电生理状态，以及形态和功能方面的入选标准，例如动作电位或场电位时程、自发搏动的频率与变异、传导特征等。达到预设标准的模型比例也应报告。这些信息让审阅者能够判断不同实验所用细胞体系是否具有可比较的基础。

报告还需描述培养板或检测腔是否有流动、基质组成和电极特征。这些装置条件与细胞来源共同定义检测体系，影响基础电活动及药物响应。

报告应明确检测信号与实际药物暴露

文件关注的信号包括复极延迟、异常复极、早期后除极及不规则搏动等。不同检测平台可以记录跨膜电位、细胞外场电位，也可以观察运动或钙信号。报告需要说明实际采用的技术、波形分析方式及代表性记录，让检测结果与所研究的电生理现象相对应。

收缩活动和细胞内钙动态的变化能提供致心律失常相关信息。文件同时指出，这些指标不足以完整描述药物对复极的电生理影响。

S7B 2.4 还讨论了搏动频率对结果的影响。药物引起的频率变化本身就可能改变复极，hiPSC-CMs 的频率校正又存在局限，某些条件下可能无法解释潜在复极变化。报告需同时呈现给药前后的频率和所采用校正的理由。

检测灵敏度则通过已知作用的对照物进行表征。文件分别讨论与复极有关的钾电流，以及可能改变整体反应的钙电流和晚钠电流。这样做是为了明确体系能识别哪些药理作用，并帮助解释同时影响多个通道的药物。

药物暴露应以培养体系中的总浓度表示；已知培养液蛋白结合情况时，还需提供游离浓度。连续记录的时间曲线用于显示药物达到平衡及信号稳定性，报告也应交代重复数、分析窗口和统计灵敏度。

致心律失常风险预测模型的验证要求

S7B 第 4 部分将风险预测模型的输入与输出区分开：输入可以是离子通道药理数据，也可以是细胞复极或心律失常事件的测量；输出则是人体致心律失常风险的类别或连续评分。计算模型和基于细胞检测的预测模型因此可以遵循共同的性能评价原则。

首先需要定义预测目标和使用情境。预测 QT 延长，与预测尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）风险，是不同的目标。模型还要解释实验结果如何转换为风险判断，并披露算法及训练、验证数据，使他人能够独立复现其开发过程和评价性能。

文件要求预先确定分析计划和预测性能评价标准，训练阶段与验证阶段使用的参考药物不得重叠。适用范围也应明确，包括模型覆盖的致心律失常机制，并解释输入数据与这些机制的关系。实验输入的变异需要量化，并进一步反映到预测风险的不确定性中。

从已验证模型到具体监管提交

模型开发完成后，还需评价其是否符合上述原则，以及是否适合预定使用情境。文件同时区分模型本身的资格认定与另一家实验室的实际应用：其他机构采用已认定模型时，仍应利用原开发参考药物的一部分，开展本实验室的校准和验证。

在具体申报中，符合使用情境的模型结果可以作为综合证据的一部分。提交资料需要提供模型适用性和验证依据，并通过对照数据说明新试验与实验室历史验证结果的一致性；相关文献可以支持说明，但其中的数据应足以供独立评价。

这份问答与 NAMs 的直接关联，在于它对人源细胞和计算方法给出了实际的评价与报告要求，并明确这些方法可在后续研究中减少动物使用。相关结果用于综合非临床和临床信息作出判断：文件仍保留原有的体内 QT 研究，新的模型资料主要帮助更具体地解释风险及其机制。

当 hERG 或体内 QT 研究提示临床暴露下存在复极信号时，后续研究可检验其他离子电流、通道转运、活性代谢物或非离子通道机制。文件将这些后续研究列为针对具体问题的可选补充，其结果再与临床及其他非临床资料共同解释。