FDA 启动减少动物试验行动：单克隆抗体成为首批重点

从单克隆抗体安全性评价起步

2025 年 4 月 10 日，FDA 宣布推动减少、优化或在适当情况下替代药物开发中的动物试验，并同步发布《Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies》。行动从单克隆抗体的非临床安全性评价切入，计划逐步拓展至其他生物制品和小分子药物。

公告明确鼓励在新药临床试验申请中纳入 NAMs 数据。人源细胞、类器官、器官芯片与计算模型被列为可支持这项转变的方法，目标是增加与人体反应相关的安全性信息，同时减少对传统动物研究的依赖。

单克隆抗体被优先考虑，与其物种相关性问题有关。路线图指出，动物对人源抗体形成的免疫反应可能改变药物暴露、干扰毒性解释，且动物免疫原性难以直接预测人体免疫原性。文件也以 TGN1412 的人体细胞因子释放事件说明某些免疫风险需要更相关的人源评价。

人源实验与计算模型支持安全性评价

路线图讨论的研究问题包括器官损伤、免疫反应、药物分布及药理作用。对于可能引发免疫相关风险的抗体，人源血液和免疫细胞实验可用于观察细胞因子释放；肝脏或心脏模型则可围绕相应的器官功能和损伤指标开展评价。

计算方法承担另一类任务，例如结合人体生理参数模拟药物在体内的分布，或利用既有数据分析免疫原性和潜在毒性。路线图提出将不同方法组合起来，使实验观察、暴露预测与已有临床信息共同支持安全性判断。

路线图还讨论了离体人组织切片和高通量人源细胞检测，可用于观察局部毒性、细胞损伤及功能变化。

文件提出结合既有动物研究、人体使用经验和体外试验数据，评估某项补充研究能否为安全性判断提供更多信息。例如已有国际人体使用资料的产品，可通过审查现有证据寻找真正尚未解决的风险问题。

文件还讨论生理药代动力学模型如何支持首次人体剂量与患者差异分析，以及系统药理学模型如何模拟药物对生物通路的影响。微剂量人体研究配合成像、改进的动物方法也被列为可能的补充或过渡方式，其中前者尚非常规生物制品路径，后者仍使用动物。

试点、并行数据提交与方法验证

FDA 在公告中提出，计划在随后 1 年启动面向部分单克隆抗体开发者的试点，在与审评部门密切沟通的条件下探索以非动物方法为主的测试策略。试点结果将用于支持后续分阶段的政策与指南更新。

路线图还鼓励开发者将 NAMs 与动物研究数据并行提交，以积累使用经验。方法验证的安排包括回顾既有药物毒性数据、开展前瞻性比较、考察跨实验室重复性，以及将模型预测与临床试验和上市后观察进行对照。

路线图提出，在有充分科学理由的特定情境下探索减免动物研究，并建设和扩大毒性数据资源，为方法比较、计算模型开发及风险判断提供参照。

路线图提出的一个具体探索是：对 1 个月灵长类研究及 NAMs 测试均未见关注信号的单克隆抗体，把惯常的 6 个月毒性研究缩短至 3 个月。对于其他药物类别，文件还讨论根据已有临床信息与低毒性风险预测缩短研究，并通过不同试验时长与建模组合的比较来评价收益和风险。

验证工作首先要明确急慢性毒性、器官损伤、药物分布、免疫及药理等终点的资料缺口，再选择相应模型。路线图还提出可通过药物开发工具资格认定途径，围绕明确的使用情境审查方法证据；不同用途需要的验证资料并不相同。

路线图提出分阶段实施目标

文件为未来 3 年的工作列出实施方向，包括利用符合条件的境外人体数据、探索缩短部分动物毒性研究、建设数据资源及更新技术指南。更长期的目标是在经过验证的方法能够回答关键安全性问题时，进一步减少常规动物研究。

此次发布的是推进转变的行动计划。公告所述试点、验证和指南修订属于后续工作安排，具体药物采用怎样的非临床资料组合，仍需围绕产品特点与拟解决的安全性问题开展监管沟通。

短期推进需要试点、数据比较和与药物研发方的沟通，中期则涉及方法验证、指南调整及审评人员经验积累。路线图提出跟踪研究耗时、费用、安全性信号和审批效率等指标，并通过持续评估判断措施是否确实改善开发过程。

长期部分提出在未来 3–5 年推动经过科学验证的非动物方法更普遍用于临床前安全性研究。这是路线图的目标时间范围，实际变化依赖各用途的数据积累和相应监管安排。

跨机构合作由替代方法验证跨部门协调委员会（Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods，ICCVAM）等机制支持，计划整合多实验室验证、统计评价和数据共享。路线图提到正在建设的 CAMERA 替代方法目录，拟将其作为更全面国际数据资源建成前的工具，并推动审评培训及国际指南协调。