FDA 发布 NAMs 指南草案：提出药物开发中的 4 项验证要点

美国指南草案2026-03-19

为非临床 NAMs 数据提供验证框架

2026 年 3 月 19 日，FDA 在美国《联邦公报》（Federal Register）发布《General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development》指南草案公告。

文件由药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）发布，面向提交非临床 NAMs 数据的药物开发者，提出研究设计、方法验证与结果报告的一般建议。

草案关注 CDER 监管的人用药品及生物制品，涉及支持药物申请的资料，也包括非处方药专论相关命令的情形。它不限定某一种技术，涵盖二维及复杂体外模型、计算方法等；具体范围是药物开发与监管申报，不讨论药物发现阶段的使用。

所涉及的资料包括支持新药临床试验申请及生物类似药申请的非临床数据，也涉及特定外用非处方药的相关评价。

文件区分方法验证和药物开发工具的资格认定：验证是在特定用途下建立准确性、可靠性及相关性的过程；资格认定则涉及工具在约定用途下的解释和应用如何用于药物开发与审评。本草案聚焦前者，后者有独立程序。

草案还回顾了眼刺激、皮肤刺激和皮肤致敏等领域已有的非动物方法使用经验。对于皮肤致敏，明确的不良结局通路、体外与计算方法组合以及已验证的测试指南，有助于建立方法可信度；这些例子说明验证需围绕能够解释的人体风险。

第一项考虑是使用情境：开发者需要说明方法拟解决的数据缺口，以及结果将支持什么研发或监管决定。草案列举的用途包括支持临床试验患者监测、首次人体试验及后续长期使用中的剂量选择、解释动物或人体中出现的不良反应机制，说明某一动物物种为何不能提供额外决策价值，以及支持整体证据权重评价。

第二项是人类生物学相关性，即模型产生的信息如何反映与人体评价有关的生理过程。以肝毒性模型为例，草案讨论相关细胞组成、白蛋白生成及代谢能力，并关注重复暴露过程中能否持续测量功能指标。模型的生物学特征需要与拟研究的毒性问题对应。

在人类生物学相关性方面，草案用不同器官说明细胞选择的意义：神经毒性模型中的胶质、内皮和间质组成可能影响神经活动；肝毒性体系中的肝细胞、星状细胞和库普弗细胞会影响代谢与组织反应；重建的肺组织则可通过细胞膜完整性和纤毛运动等功能来描述。

相关性还包括评价时间。用于反复给药的肝脏模型，应说明能否在较长观察期持续测量白蛋白、尿素等功能指标，并结合代谢酶或肝细胞损伤指标。发育毒性模型则需对应具体发育阶段，说明所研究的变化与关注的临床结局有何关联。

第三项考虑关注实验体系如何运行：给药剂量与频率、受试物制备、检测仪器、统计方法，以及阳性、阴性或不确定结果的判断依据。草案还建议说明灵敏度、特异度、参考物选择、细胞来源与供体差异，并考察更换细胞或试剂批次后结果是否稳定。

器官芯片等平台还需说明流动、剪切力、基质和培养条件，以及支架的制造方式、机械性质和生化性质。材料释放物可能干扰细胞，药物被装置吸附或吸收可能降低到达靶细胞的浓度，材料与细胞接触时的生物相容性也会影响实验结果。草案建议对这些平台因素进行评估。

草案建议说明实验体系能够稳定工作的时间范围，以及补充新的细胞和试剂批次后性能是否保持。原代、永生化或干细胞衍生细胞的来源、分离或分化方式、培养传代及供体差异，均需记录。

第四项是是否适合预定用途。存在传统参照方法时，草案建议比较风险识别表现，并说明新方法的优势、限制及其对总体安全性判断的贡献。NAMs 可以用于替代既有方法、填补传统模型无法回答的数据缺口，或确认及补充已有结果。

草案指出，尚未完成验证但适合特定用途的方法也可能纳入审评考虑。其结果应结合产品既有知识及其他毒理资料评价；NAMs 无须一律先经同一种资格认定程序。

与传统参照方法比较时，草案提出 NAMs 应至少同样有效地表征相关风险；比较内容包括灵敏度、特异度、阳性和阴性预测表现，以及假阳性、假阴性率。方法的限制需落实到研究设计、可重复性和特定用途下的风险判断。

FDA 鼓励开发者及早与相关审评部门交流，讨论适应证、疾病、器官和评价终点等具体问题。此次发布的是征求意见草案，包含非约束性建议；公告所列、供制定最终版本前考虑的意见提交日期为 2026 年 5 月 18 日，文件编号为 FDA-2025-D-6131。