结合患者来源模型研究药物吸收、代谢与肿瘤响应
韩国生物科学与生物技术研究院（Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology，KRIBB）等机构的团队建立患者来源的多器官培养平台，尝试将药物吸收、代谢、再吸收与肿瘤响应结合起来。论文发表于 Signal Transduction and Targeted Therapy，主要研究对象为 1 名携带 NF1 突变的乳腺癌患者。
研究最初从 14 名患者采集组织，其中 5 名患者的原代细胞能够维持至第 5 代以后，随后进行外显子组分析。团队选择其中 1 名携带 NF1 胚系突变的患者开展深入研究，使用肿瘤原代细胞建立药效模型，并从该患者的非肿瘤组织获得细胞，用于建立诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）。
这些 iPSC 用于建立肠上皮、肝和肾相关模型。团队分别检查细胞类型、上皮屏障、代谢酶与转运蛋白的表达和功能。肠上皮模型用于研究吸收，肝模型用于研究代谢，肾模型用于观察再吸收和转运，肿瘤模型用于检测药物对肿瘤细胞的作用。
患者组织特征影响药物代谢
患者来源的肠和肾模型总体保留了相应的上皮特征，但部分屏障和转运指标与健康对照存在差异。例如，患者模型的跨上皮电阻较高，部分转运蛋白表达改变。团队通过通透性、白蛋白摄取和转运功能测试，检查这些模型能否支持药物处理过程的研究。
肝模型的差异更为明显。患者来源肝类器官的白蛋白分泌比对照低约 39%，多种代谢酶表达及活性降低，部分上皮标志减少，并出现较强的间质相关特征。胆汁样运输结构和部分转运蛋白定位也发生变化，提示药物处理能力可能受患者遗传背景影响。
作者进一步设置同一遗传背景的对照，观察恢复 NF1 表达后模型的变化。肝类器官的白蛋白和代谢酶表达出现部分恢复，间质相关特征减弱。该结果为 NF1 功能异常与肝模型变化之间的联系提供了支持。
多器官平台用于比较候选药物的药代特征
平台采用彼此相连的培养单元，并通过培养液交换形成半开放系统。与此前的封闭系统相比，这种设计可减少代谢物积累，在阿昔洛韦和氯噻嗪等主要经肾清除的药物测试中，得到更接近体内过程的浓度变化。研究也使用咖啡因和对乙酰氨基酚检查不同代谢途径下的表现。
针对患者肿瘤的分子特征，团队筛选 PI3K/mTOR 通路抑制剂，并将肿瘤细胞中的作用与肠道吸收、肝脏代谢结果一起比较。部分候选药物在肿瘤细胞中有活性，但口服途径下吸收较弱。后续重点比较 bimiralisib、paxalisib 和 gedatolisib 的药代特征。
正常对照平台的结果与小鼠口服和静脉给药数据进行对照，观察达峰时间、暴露量和半衰期。paxalisib 在研究中表现出较好的口服暴露。患者来源平台中，部分药物的暴露和持续时间又与正常平台不同，显示个体组织模型能够提供单独肿瘤测试之外的信息。
联合策略的药效与器官响应
团队同时研究 NF1 外显子跳跃与 PI3K/mTOR 抑制的联合策略。在患者肿瘤细胞中，外显子跳跃后 NF1 表达恢复，相关通路活性下降；与 paxalisib 联合时，药物敏感性增加。该部分属于实验性治疗策略，论文报告的是细胞与动物研究。
多器官平台中的检测同时覆盖肿瘤和非肿瘤组织。paxalisib 引起肠、肝、肾模型中不同的应激相关变化。肠和肾模型的屏障电阻下降，但细胞活力没有明显降低，说明功能性指标可以提供活力检测之外的响应信息。肿瘤部分则观察到增殖减少和凋亡增加。
联合外显子跳跃后，肿瘤抑制作用进一步增强，而所测细胞内药物浓度没有明显变化。作者随后在患者来源肿瘤的小鼠模型中检验联合效果，观察到比单一处理更强的肿瘤生长抑制。这些比较将模型内的药效变化与后续动物实验联系起来。
扩大患者样本是后续验证重点
本文的主要案例来自 1 名患者，团队据此验证了患者来源多器官模型与肿瘤模型结合开展药代、药效研究的可行性。作者提出扩大患者队列和肿瘤遗传背景，并继续测试其他靶向药物。当前平台尚缺少血管和免疫组成，后续也将完善这些组织间相互作用。
这项研究将同一患者来源的组织模型与肿瘤细胞结合，在比较肿瘤药敏时，同时考察药物暴露和非肿瘤组织的反应。论文提出的联合治疗仍处于非临床研究阶段。