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围绕肝脏模型,查阅药物暴露、代谢与肝损伤相关研究。
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FDA 与 Instem 团队建立 5 个 CYP 抑制预测模型,分别评价可逆抑制与时间依赖性抑制。研究以已批准药物和其他化学物进行外部验证,并加入结构警示信息,讨论计算预测在药物相互作用评价中的用途。
FDA 在 2024 年接受一项人肝芯片的 ISTAND 意向书,拟用于比较候选药物与同类药物的相对肝损伤风险。本文回顾当时明确的模型用途,以及意向书、资格认定计划和完整资料包 3 个阶段的区别。
Science Translational Medicine 的研究建立 57 名患者来源的 65 个肝癌类器官,整合基因组、表观遗传、转录与蛋白信息,并筛选 76 种药物。研究区分增殖与代谢亚型,进一步在部分模型中检验仑伐替尼与替西罗莫司的组合。
2023 年发表于 Food and Chemical Toxicology 的综述梳理肝损伤计算预测。训练数据如何定义肝损伤、模型能否用于新的药物,以及结构、暴露和体外检测数据怎样结合,是影响预测结果的关键问题。
复旦大学团队建立了来自 25 例患者的 50 个配对类器官,比较原发灶与肝转移灶的分子差异和化疗响应,并将体外结果与患者治疗结局对应。这项 2022 年研究提供了患者内、患者间两种比较视角。
Journal of Hepatology 的研究将肝细胞、肝星状细胞与巨噬细胞组成共培养体系,比较 PNPLA3 I148M 变异在脂毒性环境中的影响。结果将基因差异、细胞间作用及 IL-6 通路干预结合起来。
Nature Biomedical Engineering 的研究把心脏、肝脏、骨和皮肤组织置于各自环境中,通过血管流动交换物质。与混合培养及单独培养相比,该体系更好地维持了 4 周组织功能,并用多柔比星研究药物分布、损伤及心脏相关 miRNA 变化。
Drug Metabolism Reviews 的一篇 2022 年综述比较 HepaRG、HepG2 与原代人肝细胞的药物代谢功能。作者从蛋白表达、基础酶活性、诱导反应和培养条件解释不同模型的差异,并结合基础活性解释酶诱导倍数。
这篇观点文章以药企应用为切入点,讨论人源微生理系统的安全性评价、药物响应研究,以及通过患者数据改进模型的路径。它反映的是 2021 年的应用与验证思路。
Journal of Hepatology 的一份 2021 年专家共识讨论肝损伤机制与临床前模型。文章比较原代肝细胞、细胞系、iPSC 来源组织和肝芯片,并把多细胞组成、代谢能力、动态功能测量及临床参照作为改进评价的重要方面。
Nature Protocols 介绍可再生电化学亲和传感器与器官芯片的整合,利用重复取样观察肝脏和心脏标志物的时间变化,并讨论检测周期、传感器寿命及材料吸附的限制。
Cell 发表的研究建立了覆盖消化系统神经内分泌肿瘤和肺小细胞癌的类器官库,结合分子分析、原肿瘤比较与药物处理,研究罕见肿瘤的遗传变化、细胞状态及治疗响应。
Gastroenterology 的 LoT 研究将人源肝类器官用于 238 种上市药物筛查,联合检测细胞活力、胆汁运输及线粒体变化。研究还比较脂质负荷和不同供者材料,观察早期功能损伤以及个体易感性对药物反应的影响。
Acta Biomaterialia 的研究分别构建由 3 类和 6 类组织组成的芯片体系,比较保留或移除肝组织后卡培他滨与异环磷酰胺的作用。有肝组织参与时,研究观察到相应的心、肺或神经组织活力下降,直接代谢物分析仍有待补充。
Nature Biomedical Engineering 的研究结合血管化多器官芯片与计算模型,模拟口服尼古丁和静脉顺铂的人体药代过程。模型经时间、组织规模和材料吸附校正后,与既有人体暴露数据比较,并在骨髓芯片中观察到顺铂相关的血细胞减少。
Nature Reviews Genetics 的 2019 年综述讨论 iPSC 模型怎样从单一细胞变化扩展到多细胞组织功能。胆管分泌、气道通道功能、神经迁移及心肌受力等案例说明,三维结构的价值应通过具体功能比较体现,而成熟度和遗传背景仍影响模型解释。
Gut 的 2017 年综述讨论药物性肝损伤的风险评价,介绍人源细胞、患者来源肝样细胞、计算模型及新标志物。药物机制、个体易感性和临床因果判断各有不同实验与数据依据。
Development 的一篇 2017 年综述讨论成体干细胞来源类器官的转化用途,重点包括遗传疾病功能检测、肿瘤模型库与患者药物反应。文章同时分析正常组织混入、培养选择、缺少微环境及检测时间窗等实际问题。
Nature Reviews Drug Discovery 的 2016 年综述回顾 iPSC 怎样从患者细胞模型进入表型筛选、靶点研究、药物再定位和毒性检测。具体案例表明,细胞类型、对照和功能指标决定了筛选能回答什么,而三维模型与成熟度问题仍影响后续应用。
器官芯片可将流动、组织屏障和机械作用引入体外药物研究。本文结合肺、心脏和肠—肝芯片实例,介绍可研究的药物问题、检测指标,以及细胞组成、材料和运行条件等实验设计要点。
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