组织干细胞与多能干细胞来源的模型选择
2025 年 11 月，Nature Reviews Drug Discovery 在线发表类器官药物发现综述。来自荷兰和瑞士的作者结合学术与药物研发经验，讨论类器官在候选药筛选、药效、安全性及药物代谢研究中的用途，重点考察更接近人类组织的模型怎样产生可用于研发判断的信息。
综述区分了 2 条主要模型路线。组织干细胞类器官直接来自活检等原代材料，保留来源组织的特征；多能干细胞类器官则先形成所需谱系，再逐步建立组织结构与功能，通常需要数周至数月。这 2 条路线在可扩增性、细胞组成和成熟程度上各有特点。
作者将来源、组织身份和待测功能联系起来：需要分析患者自身的药物差异，还是某个发育或损伤过程，会影响模型的选择和评价指标。
疾病模型中的药物作用与反应差异
囊性纤维化是综述讨论的代表性应用。患者来源肠道类器官可通过与离子和液体运输有关的功能变化，比较不同遗传背景下的药物反应。这类试验将基因型与可测的组织功能对应起来。
遗传性肾病研究利用类器官中的囊肿生长比较候选物作用。神经系统模型则呈现蛋白聚集、神经发育及细胞间作用等变化。作者特别指出，多能干细胞来源脑模型通常仍接近胎儿发育阶段，因此模拟帕金森病等晚发疾病的完整过程较困难，现有工作多聚焦早期病理变化。
代谢性肝病模型能够同时观察脂肪积累、炎症和纤维化。综述比较了不同候选干预的结果，也记录了未能逆转疾病表型的例子，例如镁处理在所述三维模型中未见相应改善。包含肝细胞、库普弗细胞和肝星状细胞的体系，有助于把脂肪积累与炎症、纤维化之间的作用联系起来。
炎症性肠病研究中，患者来源模型可保留部分炎症相关表达和表观遗传特征；加入患者免疫细胞后，还能观察免疫细胞与肠上皮之间的损伤反应。乳糜泻模型则保留组织内的免疫组成，用于研究麸质相关病理和 IL-7 等作用线索。
感染性疾病的药物研究也出现在综述中。例如，常规细胞系研究曾支持羟氯喹的抗病毒活性，但类器官研究未重现这一作用，结果与后续临床观察一致。作者以此说明模型差异可能影响候选药物的筛选结果。
患者肿瘤药敏与抗体候选物发现
在肿瘤领域，患者来源类器官库使多个样本接受相同药物比较成为可能。综述汇总了胃、结直肠、胰腺、乳腺等模型的研究，区分具有临床比较资料的项目与尚未进行临床对应的项目。
作者以 EGFR×LGR5 双特异性抗体 MCLA-158（petosemtamab）说明类器官参与候选药发现的路径：先在肿瘤模型中筛选，再扩大到肿瘤与健康组织模型，比较抗肿瘤作用及组织选择性。综述记载该项目从发现阶段进入 1 期临床用了 30 个月。
肿瘤类器官可与同一患者的健康组织模型配对，比较药物的组织选择性，也能研究患者间及同一肿瘤内部的反应差异。部分模型已经与患者化疗或放疗结果比较，另一些仍处于体外或动物验证阶段。作者同时指出，阴性预测结果发表较少，非肿瘤疾病中的受控临床验证尤其有限。
肝、肾、肠、脑与心脏的安全性应用
肝类器官的研究涉及胆汁运输、脂肪积累和炎症等不同损伤表型。综述介绍了覆盖 238 种药物的筛查，以及模型对不同供者易感性的研究，体现多种检测指标如何补充单一细胞活力测量。
肾类器官可通过损伤标志物和不同细胞群的变化观察肾毒性，但仍缺少部分关键转运体和完整过滤功能。肠道模型用于屏障损伤及药物相关腹泻，综述所引的一项研究以 31 种参照药物验证试验，报告预测准确率约为 90%。脑和心脏模型则分别关注神经元、支持细胞变化，以及节律、收缩和细胞损伤。
免疫组成也会改变检测范围。综述讨论了加入免疫细胞的肠道及肾脏模型，用于考察生物药引起的组织损伤。若模型缺少参与反应的细胞，即使保留上皮结构，也可能遗漏免疫介导的作用。
多器官模型还能研究代谢后产生的损伤。综述列举肝—心共培养的例子：肝模型将氯米帕明转化为去甲氯米帕明后，心脏模型出现搏动减慢、钙信号异常和细胞死亡。
类器官用于药物代谢与运输研究
类器官在药物吸收、分布、代谢与排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion，ADME）中的应用仍较有限。综述指出，肝和肾模型的成熟度、有效组织量以及酶和转运体活性，直接影响药物转化与清除过程能否被可靠测量。
肝模型已被用于研究药物代谢物形成和多组织环境中的生物利用度，但不同模型的代谢酶表达并不一致。某些类器官能够形成代谢物，其酶水平仍低于原代人肝细胞。
肠道研究关注上皮两侧的运输、屏障及外排功能。由类器官形成的极化单层，便于区分药物从哪一侧进入、到哪一侧转移；肾脏模型则逐步研究近端小管运输。综述强调，尽管相关模型技术不断发展，肾类器官用于药物运输与清除的有力研究实例仍较少。
对于大分子药物，作者关注的是模型能否保留真实组织的靶点表达，从而研究药物结合和靶点介导的处置。把不同组织与血管模型连接起来、持续测量药物在组织间的变化，则被列为后续药代动力学研究方向。
提高通量也要控制模型间差异
扩大筛选规模，需要同时处理样本数量和模型一致性。作者指出，供者遗传背景、细胞来源、培养条件及分化程度，都可能造成模型内或模型间差异。对患者异质性的保留有研究价值，而由操作造成的无关变异则会影响比较。
微流控、微孔阵列和自动化液体操作，可改善模型大小、细胞数量及成像位置的控制。高内涵成像进一步比较生长、结构和药物响应，而细胞活力、疾病相关蛋白或功能测量分别服务于不同评价问题。
作者还讨论将血管、免疫和基质等组成纳入模型。增加组成能够扩大研究范围，但也提高维护、成像与分析要求。因此，复杂度和通量应与实际用途相匹配。
内部研发决策与监管申报的用途验证
综述把类器官用途分为内部研发决策与监管申报两类。前者可支持筛选和机制研究，后者还需要说明模型适用于何种用途、结果是否可靠以及与现有方法相比增加了哪些信息。作者认为，更多与患者资料及已有试验的比较，有助于检验其转化价值。
综述列举经济合作与发展组织（Organisation for Economic Co-operation and Development，OECD）的 Guidance Document on Good In Vitro Method Practices，以及 GD211、GD34 等文件作为方法描述和验证的参考。模型表征关注组织与功能特征，具体试验的验证则需围绕确定用途，评价其可靠性和相关性。
作者提出，标准化培养、自动化平台和明确的用途验证，是提高类器官重复性并推动行业采用的重要方向。血管、免疫和多器官模型的改进，则有望扩大其对复杂疾病及药物反应的模拟范围。