产业研究聚焦清除与长期安全评价
印度 Sai Life Sciences 团队在 Materials Today Bio 综述肝芯片（liver-on-a-chip，LoC）在药物研发中的证据。文章重点比较清除预测和药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），并整理芯片企业与药企共同发表的研究。
短时间悬浮肝细胞和微粒体适合多项早期检测，但缓慢代谢药物需要更长时间才能测出浓度下降。肝芯片试图在持续培养下维持代谢，同时以流动环境连接药物输入和细胞反应。
综述引用的静态微图案共培养研究，对 10 种低清除药物全部达到 3 倍范围，其中 7 种在 2 倍内；另一球状体研究中，7 种低清除药物有 6 种在 3 倍内、3 种在 2 倍内。这些能延长代谢功能的静态模型，为肝芯片提供了比较基准。
微图案共培养中的基质细胞也可能参与药物葡萄糖醛酸化，因此需设置仅含这类细胞的对照。该模型对部分中高清除药物仍出现低估，含黄素单加氧酶和醛氧化酶的活性也偏低。
不同清除指标需要对应参照
体外药物下降速度先用于估计内在清除，再按肝细胞量和器官规模换算，结合血流及游离药物比例计算肝清除。培养液体积、细胞数和流速都会影响这一外推。
综述介绍的罗氏（Roche）与 CN Bio 公司研究采用 12 种药物，其中约 58% 的内在清除预测落在 3 倍误差内，10 种药物总体仍低估。缓慢清除药物可延长观察至 4 天。
Javelin Biotech 公司与辉瑞（Pfizer）的另一项 12 药物研究报告，约 83% 的肝清除预测在 2 倍范围内。5 种代谢稳定药物的平均绝对倍数误差（average absolute fold error，AAFE）约为 1.1，3 种高清除药物的 AAFE 为 3.7。
两项研究分别比较内在清除和肝清除，平台、细胞配置及外推过程也不同。综述保留各自指标，并将稳定代谢能力和转运功能列为继续改进的重点。
直接按器官质量缩小，可能得到难以采样的液体体积。功能导向的设计则围绕需要重现的药物浓度曲线或清除能力，协调细胞量、培养液与流动；不同任务需要相应参数。
长期药物暴露增加肝毒性信息
综述引用的菲阿尿苷球状体实验中，即使采用 100 倍临床峰浓度（maximum concentration，Cmax）的药物浓度，48 小时仍未观察到相应毒性，延长到 7 天后则出现损伤。重复暴露和细胞长期功能会影响迟发毒性的检出。
Emulate 公司与艾伯维（AbbVie）、杨森（Janssen Pharmaceuticals）合作的肝芯片研究，在 1 周药物暴露下报告 87% 敏感度和 100% 特异度；另一项阿斯利康（AstraZeneca）比较在相同终点和暴露下观察到球状体与芯片具有相近的 DILI 检测表现。
托卡朋与其结构近似药恩他卡朋提供不同毒性参照。综述中的托卡朋实验出现细胞存活率及细胞色素 P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）活性下降，恩他卡朋没有相应反应；灌流球状体的双氯芬酸代谢物周转高于静态培养。
TAK-875 案例将反应性代谢物、转运抑制、线粒体变化和后续氧化应激联系起来：线粒体膜变化在 1 周后检出，活性氧与脂滴积累在 2 周后出现。包含非实质细胞的系统，使部分毒性机制能够分阶段观察。
这些案例的药物集合、培养时间与终点不同：有的检测白蛋白和丙氨酸氨基转移酶，有的检测细胞存活率、代谢酶活性或氧化应激。各平台的敏感度和特异度需结合相应药物集合与终点理解。
类器官药物筛选仍受成熟度与重复限制
一项基于诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源肝样细胞的芯片研究测试 159 种已知毒性药物，细胞与内皮及单核细胞组合。模型维持部分肝功能，同时未检出 31 种高风险 DILI 药物。
综述指出，该药物筛选每药仅有 1 个重复，细胞成熟不足也可能影响漏检。白蛋白、尿素及代谢酶需要按细胞量和培养时间报告，才能与其他平台作合适比较。
另一类 iPSC 肝类器官实验区分曲伐沙星与左氧氟沙星的毒性，但白蛋白水平较低。综述用这一实例说明，观察到特定药物反应后，仍要继续检查模型的成熟度和基础功能。
类器官在芯片上可延长培养并接受重复给药，但凝胶中的药物结合、非实质细胞清除、组织中央扩散和细胞计数，都参与结果解释。
肠肝连接追踪前药和代谢物
罗氏与 CN Bio 的肠肝系统追踪前药吗替麦考酚酯、活性药物麦考酚酸和无活性的葡萄糖醛酸化代谢物，并用计算模型估计肠和肝端内在清除。综述表格注明缺少相应体内比较；扩大药物覆盖仍是验证人体生物利用度预测所需的工作。
另一项肠肝研究追踪三唑仑的Ⅰ相和Ⅱ相代谢物，所得浓度曲线与已报告的人血浆曲线较接近。这样的比较将具体代谢物曲线与人体参照联系起来，与吗替麦考酚酯案例所缺少的体内比较有所区别。
采用原代肝细胞和 Caco-2 的肠肝系统，将对乙酰氨基酚肝清除预测在 2 倍范围内，生物利用度却被低估；另一个系统对奥美拉唑和非那西丁的生物利用度高估。肠端代谢能力和肝端长期功能共同影响这一任务。
细胞来源、供者与批次变异、材料结合、样本获取以及共用培养液，仍是产业使用的实际约束。作者建议围绕慢代谢药物、免疫相关肝损伤和具体器官联系，证明相比常规模型能够增加哪些药物评价信息，并用生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型帮助外推。