纤维化研究需要保留细胞与基质的相互影响
荷兰特温特大学（University of Twente）的研究者在 Trends in Biotechnology 发表综述，讨论如何利用生物工程三维模型研究纤维化。文章关注肝、肺、肾等组织中的细胞互作、基质重塑及药物评价。
纤维化涉及基质过度沉积、组织硬化，以及上皮、免疫和间质细胞之间持续变化的信号。若仅在很硬的培养塑料上观察一种细胞，基底本身就可能改变成纤维细胞状态，难以分开培养条件与疾病过程的影响。
综述据此比较能够控制空间结构和基质环境的体外体系。模型选择既关系到疾病表型是否出现，也关系到药物接触哪些细胞、观察哪些终点，以及能否跟踪从早期损伤到后期重塑的变化。
球状体与类器官承担不同的建模任务
球状体可以把肝细胞与非实质细胞组织在一起，用来观察细胞损伤与纤维化反应之间的联系。文中介绍了含肝星状细胞的共培养体系，利用肝毒性药物处理后的反应评价上皮细胞与基质细胞的相互影响。
例如，HepaRG 与肝星状细胞组成的球状体可在甲氨蝶呤等物质处理后出现星状细胞活化。另一类模型使用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）来源的星状细胞，与肝细胞共培养时保持相对静息，并在肝细胞受损后活化，便于研究损伤如何引出间质反应。
干细胞来源模型则便于获得多类细胞并研究特定遗传背景。综述讨论了肺纤维化相关类器官，以及肾脏类器官和肾小管来源模型；不同来源细胞的成熟度、间质组成和可维持功能，决定模型更适合哪一段疾病过程。
较大的自组织组织仍会受到扩散限制。缺少有效灌流时，内部缺氧或损伤可能与需要研究的纤维化表型混在一起；细胞组成、组织大小和营养交换因此也需要纳入模型评价。
打印与微组织模型有助于控制结构和力学环境
生物打印可安排不同细胞和基质的位置。综述列举了包含原代肝细胞、肝星状细胞和内皮细胞的打印肝组织，用于观察致纤维化药物处理后的组织反应；也讨论了具有不同空间排列的三维肝模型。
这些打印组织并未完整复制原生肝脏的细胞排列，但可比较胶原沉积、细胞因子和纤维化相关基因变化。作者据此将其用于分析部分致纤维化机制，而没有把它们等同于完整肝脏。
在肺微组织中，细胞牵拉、基质变硬和组织收缩可以作为相互关联的观察对象。与只测某个标志物相比，这些力学测量有助于研究组织功能变化，并评价抗纤维化干预是否改变细胞与基质的共同反应。
基质材料本身仍会影响结果。天然或去细胞基质保留部分组织成分，但来源、疾病阶段和处理过程各不相同；人工材料便于调节部分性质，却需要确认能否支持目标细胞和功能。
灌流改善营养供应，也改变药物暴露
微流控体系可持续交换培养液，并让不同组织区室保持一定的空间关系。文中肺纤维化芯片将成纤维细胞置于胶原环境，并加入巨噬细胞相关作用，观察促纤维化反应；另有生物反应器支持的肺组织用于抗纤维化药物评价，肾芯片则用于观察药物引起的上皮损伤。
这些系统需要分别评价细胞活性、组织屏障和纤维化终点。综述介绍的一种肾类器官模型形成了血管样结构，但其微血管网络能否灌流仍未确定。血管形态、实际流动和药物到达组织的过程，因而需要分别评价。
综述将灌流视为改善较厚组织的营养供应、延长培养时间的一种方式，同时强调工程复杂度、培养条件兼容和实验通量的限制。对药物研究而言，需要判断增加流动后改善了哪些功能，以及这些功能能否支持预定评价。
组织片保留原有结构，也带有切割损伤
精密切割组织片可保留多类原生细胞和细胞外基质，适合在较完整的局部环境中评价药物。综述讨论了肺、肾和肝组织片在纤维化研究中的用途，它们在不同培养条件下可维持的功能时段并不相同。
切割过程本身也会触发损伤和修复。文中列举的肺组织片研究中，某些处理虽然改变了部分纤维化相关指标，却没有同步提高 α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）；不同终点因此可能给出不同程度的反应。
去细胞化的患者组织支架还可保留疾病相关的基质组成。综述指出，这类材料常来自较晚期病变，并只重新加入一两种细胞，因此更适合研究特定细胞与既有病理基质的相互作用；它与保留原有细胞的组织片回答的问题不同。
作者最终强调，模型需要对应疾病阶段和药物问题：研究纤维化启动、阻止进一步基质沉积，或尝试逆转既有组织硬化，所需条件与终点各不相同。模型保留哪些细胞、力学特征与功能，应成为药物比较的一部分。