患者来源模型保留疾病相关的个体差异
来自印度、比利时和美国机构的研究者在 Frontiers in Cell and Developmental Biology 发表综述，讨论人源复杂体外模型（complex in vitro models，CIVMs）在罕见病治疗研发中的作用。文章涵盖患者来源细胞、人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）、类器官和器官芯片。
同一种罕见病可能涉及多种少见变异，患者之间的症状与药物反应也有差别。患者来源模型可保留与疾病相关的遗传背景，使研究者在相应细胞或组织中观察功能异常，并比较治疗是否改善这些异常。模型仍需按具体疾病选择，单一细胞类型难以覆盖所有受累器官。
囊性纤维化模型比较个体药物反应
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）的致病变异影响囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）及上皮离子运输。综述介绍了由患者 hiPSCs、气道细胞和肠道类器官建立的模型，分别讨论呼吸道、肠道及其他器官中的功能异常与药物反应。
患者来源肠道类器官可用于比较 CFTR 调节药物的反应。综述提到，一项研究在 70 多位供者的模型中筛查已获 FDA 批准的药物，寻找潜在的 CFTR 调节作用；其意义在于同时考察候选药物和哪些患者模型可能响应。
文章还梳理了将体外反应与临床指标对照的研究安排。例如，部分试验比较类器官读数与长期肺功能，另有研究拟用患者来源 hiPSCs 建立气道上皮，再将药物反应与患者实际获益比较。这类设计把模型的功能变化与临床结局之间的关系作为要检验的问题。
疾病表型与治疗改善需要分别观察
综述列举的法布里病（Fabry disease）案例使用 GLA 基因缺失的 hiPSC 肾类器官，观察与疾病相关的脂质积累、足细胞和肾小管异常，以及氧化应激和细胞凋亡。研究者利用这一模型比较基因缺失相关的细胞异常和治疗后的变化。
据综述所述，重组人 α-半乳糖苷酶 A 的酶替代处理减少了模型中的脂质积累和氧化应激，并改善部分结构异常。该项比较同时观察了疾病表型和干预后的变化，为进一步研究酶替代作用提供了体外模型。
临床登记同时涉及预测评价与细胞资源建设
作者在 2024 年 8—9 月检索临床研究注册平台，筛查综述所涉及疾病的体外模型应用。检索既找到以类器官或细胞模型比较治疗反应的研究，也找到以建立患者细胞资源为主要任务的观察性研究。前者和后者对药物研发提供的信息不同。
截至该综述检索时，部分已完成研究的注册记录仍没有公开结果，也有试验撤回或提前终止。作者据此梳理当时的研究方向与资料缺口，并建议公开阳性、阴性结果及终止原因，便于后续研究复用这些经验。
共享材料和本地能力影响模型能否普及
患者稀少也限制了研究材料的获得。综述建议建设患者来源材料库，并通过伦理和共享规范，让更多团队能够使用这些资源。对具体疾病的持续投入、专业中心及患者组织参与，有助于把模型开发与实际诊疗需求联系起来。
作者还特别讨论了中低收入地区的条件：模型若长期依赖外部供应链、昂贵材料和少数专业团队，就难以广泛使用。发展本地技术能力、培养人员并协调相关规则，是这些人源模型用于罕见病药物研究的另一部分工作。