QST 的机制建模与药物安全性任务
2025 年 10 月 27 日，Nature Reviews Drug Discovery 在线发表定量系统毒理学（quantitative systems toxicology，QST）观点文章。利物浦大学（University of Liverpool）与多家药企、研究机构的作者结合转化定量系统毒理学（Translational Quantitative Systems Toxicology，TransQST）项目经验，讨论计算模型怎样用于药物安全性评价。
QST 的目标是把药物暴露、作用机制与生物系统变化连接起来，解释并预测不良效应。它与主要关注药效的定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）采用相近的建模思路，但提出的问题不同：哪些作用可能导致损伤、损伤怎样发展，以及哪些人群或情境更容易出现风险。
文章按研发阶段区分 3 类任务：早期筛选中比较候选分子的安全性，把非临床安全性结果外推到人体，以及预测药物进入更广泛患者群体后的风险。最后一类任务还要考虑年龄、疾病状态和遗传背景等差异。适应症、风险严重程度与现有治疗选择，也会影响可以接受的安全性范围。
暴露、损伤机制和器官功能共同构成模型
文章将 QST 模型概括为 3 个相互联系的部分：药物及活性代谢物在作用部位随时间变化的暴露、毒性机制，以及器官正常功能和受药物影响后的动态变化。
基于生理的药代动力学（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型可为组织暴露提供输入，器官模型则描述细胞周转、功能下降及可能的恢复。当受损器官本身参与药物代谢或排泄时，还需要考虑器官变化是否会反过来影响后续暴露。
参数也有不同来源。系统参数描述生理和生化特征，药物参数描述具体药物的动力学与毒性作用。疾病或特定人群的系统特征发生变化，也可能需要调整相应参数。
模型需要描述损伤的发生、发展与修复，因而对数据的时间维度有要求。作者指出，常规安全性研究往往只在终点测量组织或器官变化，难以确定动态过程；增加连续时间点的观察，有助于区分损伤速度、恢复能力及药物暴露的影响。
心脏多通道、电活动与收缩功能模型
心脏安全性是计算方法应用较多的领域。文章讨论以离子通道数据为输入的心肌电生理模型，怎样把多个通道受到的扰动转化为动作电位变化，并探索促心律失常风险。虚拟心肌细胞群还可模拟不同生理特征或疾病背景下的细胞差异。
心脏模型的范围也正在扩展。心脏电活动与收缩功能的耦合模拟可研究药物对收缩的影响，血流动力学模型则区分心率、血管阻力和收缩等过程。
肠上皮损伤模型的药物参数与物种差异
胃肠道部分以抗肿瘤药物引起的肠上皮损伤为例。作者介绍将 5-氟尿嘧啶的暴露模型与上皮细胞增殖、分化和脱落的动态模型结合，建立损伤程度与腹泻风险之间的联系，并用临床观察评价模拟结果。
同一建模策略在重新确定药物参数后，能够解释多柔比星相关腹泻，却未能复现吉非替尼的临床腹泻发生率。文中将这一差异与用于确定参数的小鼠实验联系起来：小鼠上皮对吉非替尼表现出较高耐受性，模型因而继承了这种物种差异。
作者提出用人源肠道类器官和微生理系统补充毒性数据，并讨论进一步细化机制的建模方法。例如，以单个细胞为计算单位的模型，可描述肠上皮细胞间的相互作用及组织整体变化。
肝脏与肾脏：组织暴露与功能反馈
肝脏部分讨论 DILIsym 等机制模型，结合药物及代谢物暴露、氧化应激、线粒体功能和胆汁酸积累等过程，再连接肝细胞损伤、再生与血液标志物变化。文章还介绍将体外组学数据放入生理暴露情境的探索。
文章以降钙素基因相关肽受体拮抗剂为例：telcagepant 曾因临床肝损伤而停止后期开发。DILIsym 将体外线粒体和胆汁酸转运数据与临床药代模拟结合，预测出 telcagepant 的肝损伤风险；对后来获批的 ubrogepant、rimegepant 和 atogepant，则未预测出相同风险。
肾脏部分比较了不同模型的机制深度。一种顺铂经验模型能模拟大鼠血清肌酐变化，但未将肾组织药物暴露纳入损伤机制。另一种模型把药代动力学、肾脏与基础心血管生理、肾近端小管上皮细胞损伤及相关标志物结合，用于模拟顺铂和庆大霉素的肾毒性。
后一模型对肾功能变化的描述更完整，但细胞损伤仍采用简化的死亡与周转模型。作者指出，这两种已发表模型均未纳入肾功能下降对后续药物暴露的反馈，重复给药情境还需要进一步完善。
生物药也开始进入 QST 的应用范围。BIOLOGXsym 将生物药相关肝损伤机制与人源肝脏微生理系统数据结合，支持比较健康与肝病供者的细胞反应。文中介绍的概念验证模拟复现了 cimaglermin alfa 和托珠单抗的临床肝毒性表现；更广泛的药物应用仍在开发中。
计算实现的核验与生物学验证
模型评价包括两个不同环节。计算实现的核验关注代码、方程和算法是否正确执行既定结构；生物学验证则比较模拟输出与实际观察，判断模型是否能够用于预定任务。
文章建议在开发早期明确安全性问题、使用阶段、数据需求和评价计划。模型应通过独立数据与新知识持续改进，并保存可复现的版本和说明；换用药物、目标人群或使用情境后，也应检查原有评价是否仍然适用。
用户界面、数据共享与研发沟通
QST 的推广应用需要明确使用者和结果沟通方式。可视化界面可让安全药理学研究者直接测试假设；需要编程的脚本通常由计算专家运行。封闭软件的模型修改还可能需要供应商参与，影响项目早期的使用。
数据共享已有具体实践。TransQST 在 ChEMBL 整理药品黑框警告、因毒性撤市的药物分类等资料，在 Expression Atlas 整理肝肾毒理基因组数据，并通过 BioModels 公开模型和工具。项目沿用已有数据库及可重复使用的数据流程，以减少另建系统的维护负担。
作者建议实验研究者、建模人员和研发决策者共同明确安全性问题、模型假设及所需数据，并建立数据共享、版本管理和沟通机制。申办方与监管机构也应尽早、持续讨论模型的使用方案。