虚拟心室细胞群的 TdP 风险分类任务
2017 年 9 月 12 日，Frontiers in Physiology 发表牛津大学、Janssen 与合作团队的人源心脏计算研究。作者在一组虚拟心室细胞中模拟药物作用，比较结果与当时的尖端扭转型室性心动过速（Torsade de Pointes，TdP）风险分类。
相似的正常动作电位可有不同离子背景
团队以 O’Hara–Rudy 动态模型为基础，改变多个离子电流相关参数，再筛选符合未患病人心脏实验记录范围的动作电位，形成 1213 个对照模型。筛选使模型在用药前均呈现正常样表型，同时保留内部电流构成差异。
药物加入后，这些差异影响动作电位持续时间、上升速度及异常发生。模型群因此比单一平均模型提供更多反应情景，能够识别用药前相似、用药后却出现不同结果的子群。
62 种参考药物与 87 组通道输入
研究纳入 62 种参考药物，包括不同作用类型的抗心律失常药及其他影响心脏离子通道的药物。输入来自多个通道测试资料，部分药物具有不止一套抑制参数；这些组合形成 87 组计算试验。
药物输入最多包含 7 种离子通道的作用信息。多通道作用可以共同改变内向和外向电流平衡。
分类参照使用截至 2017 年 7 月的 CredibleMeds 资料。高风险、可能风险和条件性风险分别具有不同证据含义；未列入相关风险类别的部分药物，在本研究中归入无报告风险组。
复极异常与时程延长的分类表现
作者分别观察动作电位延长和异常复极。前者描述复极需要的时间变化，后者包括额外去极化或不能正常回到静息状态等表型。
在最高达到临床有效游离药物浓度 100 倍的模拟范围内，高风险与无报告风险的 49 种药物比较中，模型群复极异常分类的准确率为 96%；采用较低浓度下的动作电位延长指标分类时，准确率为 80%。纳入可能及条件性风险后，在全部 62 种药物的比较中，两种判定方法的准确率分别为 89% 和 81%。
复极异常分类仍出现错误：一些可能或条件性风险药物没有被识别，利多卡因与美西律则在最高测试条件下进入阳性组。论文将这些结果放回药物参照类别和测试浓度讨论。
单一基础模型在全部 62 种药物中，按复极异常判定的准确率为 48%，低于模型群的 89%。作者认为，模型差异帮助发现少数易受药物影响的反应情景，减少只根据平均动作电位判断时可能遗漏的信息。
风险评分加入浓度与受影响比例
团队进一步将多个测试浓度下出现复极异常的模型比例整合为 0–1 分数。较低浓度就发生异常、或较多模型受到影响时，评分较高，提供二分类之外的风险排序信息。
评分与分类都会随最高测试浓度改变。扩大浓度范围可能捕捉更多异常，同时也使部分原本归入无报告风险组的药物出现阳性结果。论文因此同时讨论灵敏度和特异性。
参数分析显示，外向复极电流较弱、内向电流较强的模型更容易出现复极异常；去极化初期内向电流较弱的模型则更易出现去极化异常。
15 种药物用于跨方法功能比较
研究另对 15 种参考药物比较计算结果、兔心室楔形组织心电记录，以及人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源心肌细胞的钙瞬变。动作电位持续时间、QT 间期和钙瞬变持续时间观察相关复极过程，但测量尺度并不相同。
总体变化方向有一致性，具体幅度和多通道药物结果仍有差异。作者讨论物种、单细胞与组织耦联、心肌细胞状态以及通道输入参数可能产生的影响。
利多卡因和美西律体现了这种差异：计算模型的动作电位和人源细胞的钙瞬变持续时间均延长，兔组织的 QT 间期则略缩短或保持不变。把晚期钠电流抑制纳入计算后，预测的动作电位延长幅度下降，说明通道作用信息的完整性会影响跨方法比较。
跨研究性能比较与通道输入质量
作者将 62 种药物的 89% 分类准确率，与既往兔离体心脏研究中 64 种药物的 75% 准确率作讨论比较。这两组结果来自不同研究与药物集合。
作者强调，计算预测依赖离子通道输入数据的质量和一致性。同一药物的不同通道抑制参数若给出相反预测，需通过进一步测量澄清。