iPSC、组学与 AI 的药物研究任务
2024 年 12 月在线发表于 Annual Review of Pharmacology and Toxicology 的综述 Next-Gen Therapeutics: Pioneering Drug Discovery with iPSCs, Genomics, AI, and Clinical Trials in a Dish，以心血管研究为重要应用背景，讨论人源细胞模型与计算方法如何共同支持药物发现。其内容既涉及候选药物研究，也涉及疾病机制、实验测量与患者差异。
诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）为实验提供具有个体遗传背景的细胞材料，组学描述细胞及其疾病状态，AI 和其他计算方法则帮助分析图像、功能信号及多维数据。
疾病模型也用于检验靶点与表型的关系。综述中的 LMNA 变异心肌细胞呈现核形态异常、凋亡增加和电生理异常；TTN 截短模型表现出肌节功能、应激反应和生长因子信号受损。相应遗传比较为分析致病机制提供了细胞证据。
组学既描述疾病，也帮助确认模型
基因组信息可用于识别疾病相关变异、区分不同供者，并在多人来源的混合研究中追溯细胞身份。综述特别讨论了具有基因组与临床资料的 iPSC 生物样本库，这些信息使模型能够与供者背景对应。
转录组与表观组提供另一层信息：心肌、内皮、平滑肌及成纤维细胞具有不同表达程序，健康、发育中与病变组织也并不相同。文章介绍的单细胞分析因此既用于了解疾病，也用于确认 iPSC 衍生细胞属于什么细胞类型、处于怎样的成熟状态。
蛋白组和代谢组用于分析蛋白质与代谢物。综述举出终末期肾病研究：研究者先在透析患者血清中识别透析后仍升高的分子，再在人源 iPSC 衍生心肌细胞中检验其中与心血管疾病有关的作用。
单细胞转录和染色质分析还被用于研究他克莫司与西罗莫司处理心脏类器官后的纤维化相关通路。基因组研究则提醒模型库纳入不同祖源的供者，因为部分冠心病关联位点具有祖源特异性。
图像分析观察药物造成的形态变化
一项研究利用卷积神经网络分析 iPSC 衍生心肌细胞图像，以已知心脏毒性药物处理后的细胞和未处理细胞作为训练资料，识别与药物心脏毒性相关的形态特征。
在该案例中，训练后的分析方法应用于 1,280 种生物活性分子，识别出若干可能具有心脏毒性的物质。综述以此说明图像分析可扩大早期筛查的规模。
在类器官研究中，图像分析可用于分割细胞或组织区域，并依据染色特征识别增殖状态等细胞特征。综述还介绍了利用整体形态区分正常与疾病相关类器官、观察药物引起的形态改变等应用。
电生理、钙信号与分子功能数据分析
计算分析也用于钙瞬变、动作电位、剂量反应和细胞因子等实验数据。细胞外观没有明显改变时，电活动或钙调节仍可能异常。综述因此将基于图像的分析与基于功能测量的分析分别介绍。
文章举例说明，分类或回归方法可从人源心肌细胞的电生理和钙信号中研究心脏毒性，也可从肾相关细胞的反应中分析损伤风险。
另一项研究在携带 NOTCH1 变异的内皮细胞中测量靶向基因面板，用 AI 比较药物处理后的表达网络与野生型模式，寻找能使异常网络趋向正常的化合物。这里的评价对象是多个基因的共同变化。
多供体细胞与多组织模型扩大比较范围
综述介绍的“细胞村”（cell village）概念，将多个个体来源的 iPSC 材料纳入共同研究环境，再结合基因组或组学信息识别供者。其目的包括减少分别培养和分批测试造成的差异，并分析遗传背景、环境与药物作用的关系。群体差异由此成为实验设计的一部分。
综述介绍的心肌梗死类器官具有氧扩散梯度，不同区域出现代谢紊乱、纤维化和钙调控异常等特征。该研究还发现，缺氧条件下多柔比星的心脏毒性反应增强，提示组织微环境会影响药物反应。
多器官微生理系统进一步关注代谢、组织间运输和免疫参与。综述介绍的患者特异多组织芯片使用内皮屏障和血流样环境，在保持各组织自身状态的同时，观察选择性药物运输及免疫细胞移动；肝脏模块还用于分析代谢物及其潜在毒性。
计算候选与人源细胞实验相互验证
计算筛选可先根据化学结构预测吸收、分布、代谢、排泄和毒性。综述比较了利用分子量、脂溶性等描述符的方法，以及将原子和化学键表示为图的神经网络；细胞筛选中得到的候选可以进入计算评价，再回到 iPSC 体系检验效力和毒性。
候选发现有两条不同路线：虚拟筛选评价已有化合物库，生成模型则提出新的分子。文章以蛋白—配体亲和力预测、三维对接和多目标分子设计说明各自任务，并指出生成分子可能难以合成，需要同时考虑可合成性。作者将 iPSC 实验列为后续验证环节。
模型成熟度与数据质量仍需控制
二维 iPSC 培养常呈现较早期发育状态，细胞种类和成年组织环境也不完整。三维组织能改善部分成熟及相互作用特征；人工促进衰老的做法仍可能保留不成熟状态，或引入与自然病程不同的变化，影响成人疾病机制的解释。
AI 预测依赖训练资料的质量与多样性，数据不足或偏倚可能导致过拟合，并削弱对未见样本的判断。部分模型难以解释预测依据，加上计算资源和能耗负担，都会影响其验证与实际使用。作者关于加快研发、降低成本和监管适配的讨论属于未来方向。