人源实验与计算预测的整合思路
2026 年 4 月 16 日，Science 在线发表 Reimagining human-centric drug development with new approach methodologies。综述围绕人源细胞、微生理系统与计算方法，讨论怎样在药物研发中综合运用这些平台。作者关注的主线，是将实验产生的生物学信息用于计算预测，再通过人源实验检验和更新预测。
这篇综述分别讨论了 3 个层面的问题：细胞来源怎样影响模型呈现的生理特征，类器官和器官芯片怎样增加组织环境与功能信息，计算方法怎样利用这些数据指导后续研究。作者随后提出 4 个推进方向，将这几类方法用于药物发现、药代与安全性、个体响应和持续预测等不同任务中。
细胞来源与模型保留的生理特征
原代人源细胞保留较成熟的代谢、电生理及免疫响应特征，适合研究特定组织的药物作用和毒性。它们也受到材料供应、供体差异及扩增能力的限制。永生化细胞系较易扩大规模、重复使用，但其组织结构与调控网络可能偏离原生组织。
多能干细胞来源的模型提供可更新的细胞供应，并便于研究特定遗传背景；其局限包括发育成熟度不足，以及重编程对年龄和既往暴露相关表观遗传特征的重置。综述因此强调，应根据疾病机制及研发阶段选择细胞来源。患者特异性多能干细胞有助于研究遗传驱动疾病，成熟原代细胞则可能更好地保留环境影响或晚发疾病的部分特征。
成体干细胞还提供另一类来源：其分化范围较受谱系限制，但可保留组织特异的表观遗传及功能特征。不同来源在成熟度、扩增能力和遗传背景控制方面各有取舍，作者主张按疾病机制组合使用。
类器官与芯片如何模拟组织及器官间作用
类器官通过三维自组织形成部分组织结构，可保留细胞异质性、空间组织和细胞间信号。综述区分了成体干细胞、诱导多能干细胞及患者肿瘤来源的类器官：前两者侧重不同组织的构建与更新，肿瘤类器官则用于保留原肿瘤的组织和分子特征，研究治疗响应差异。
器官芯片进一步提供对流体流动、剪切力、机械作用与分子梯度的控制。原文举出的食管腺癌案例，将患者肿瘤类器官与匹配成纤维细胞共同置于灌流模型中。综述报告，该模型保留了肿瘤与间质的组织特征，并在约 12 天内预测新辅助化疗响应，表现优于静态类器官培养。这个案例用来说明动态组织环境对药物响应研究的贡献。
作者还讨论了类器官与芯片结合，以及多器官系统共享循环的方向。前者利用灌流改善物质运输并支持较长时间观察，后者用于研究器官间相互作用和系统性药代过程。这里的整合增加的是组织间及随时间变化的信息，研究对象也从局部响应延伸到代谢产物分布和器官间影响。
综述也列出功能性应用：囊性纤维化类器官的膨胀反应可用于比较 CFTR 调节剂响应；结肠癌类器官则曾支持同时靶向 EGFR 和 LGR5 的 MCLA-158（petosemtamab）从靶点验证到临床前开发。对于不易从成体组织扩增的脑、视网膜和心肌，iPSC 来源类器官拓宽了模型来源。
多器官整合的一个实例连接心、肝、骨和皮肤组织，各组织保留自身微环境，同时共享血管网络，用于研究多柔比星的药代、药效和早期心脏毒性标志。免疫相关芯片还可把抗原特异性细胞损伤与非特异性 T 细胞活化分别观察。
主动学习、多模态分析与实验迭代
在候选分子产生阶段，生成式计算模型利用化合物、蛋白结构或疾病分子特征设计新的结构。综述以抗纤维化 TNIK 抑制剂为例，报告计算发现和优化后约 18 个月进入临床测试，用来说明分子设计与实验验证的结合。
在计算部分，综述讨论主动学习如何选择更有助于减少模型不确定性的候选或条件。实验结果被用于更新预测，再决定下一轮值得测试的对象。这使较深入的表型检测能够参与研究方向的选择。
另一条主线是多模态分析：基因组、转录组、蛋白质、成像与临床记录提供不同层次的信息，计算模型尝试将分子变化与组织表型、疾病状态联系起来。作者同时指出，跨机构及跨实验体系的数据分散、深度模型解释困难、报告标准不一致，会影响推广应用；共享基准、透明记录与独立验证是其讨论的配套要求。
主动学习已有具体应用。综述介绍的 DrugReflector 汇集超过 100 万份转录扰动谱，选择能改变疾病相关表达特征的化合物，所报命中率最高为随机搜索的 17 倍。作者将这一例子用于说明，每轮实验产生的信息可反过来改变下一轮筛选。
代理式计算进一步把结构预测、分子表征和数据解释等专门工具串联，由上层系统组织假设、实验选择和结果分析。综述也讨论机器人实验室的自主反应优化。对于跨机构数据，作者提出用联邦学习等方式协作建模，同时保护患者资料。
作者提出的 4 个推进方向
第一是让实验与计算反复迭代的药物发现体系。计算提出作用机制或药物响应假设，人源细胞、类器官与微生理系统产生检测结果，再反馈给计算模型。作者希望借此持续改进候选优先级及机制判断，使每轮实验的信息进入下一轮选择。
第二是用人源器官芯片开展药代与系统安全性研究。多器官模型结合生理性流动和计算药代模型，用于考察吸收、代谢、分布及清除，并观察疗效相关变化和器官损伤。原文以此讨论代谢产物再分布、前药活化及器官间毒性等问题。
第三是比较不同供体的体外药物反应，原文使用 clinical trial–in-a-dish 这一概念。不同患者的类器官库及多供体干细胞平台用于呈现个体差异，研究哪些样本对治疗产生响应、哪些表现出安全性风险。其关键是把分子表征与功能性药物测试共同用于理解人群中的差异。
第四是数字模型与人源实验共同构建个体化、随时间更新的预测。作者讨论由静态表征走向长期监测、多器官与多尺度整合的路径：实验提供代谢、清除和屏障等功能信息，临床及监测数据提供患者的变化轨迹。综述将这种更深入的数字孪生列为未来推进方向，并指出现有多数实现仍处于静态或部分纵向表征阶段。
平台重复性、标准化与监管使用情境
贯穿这些方向的共同问题，是不同平台的结果怎样被稳定地比较和使用。装置设计、材料、传感器与细胞输入的差异，会影响微生理系统的重复性和跨平台可比性；依赖原代细胞还会限制规模化使用。作者因此把生物材料供应、工程标准化、模型表征与验证放在同一讨论中。
监管部分强调明确的使用情境与系统性能。原文以肝芯片为例，说明工程设计和细胞质量控制怎样形成可评价的模型。FDA 的 ISTAND 项目已接收这一模型，拟评估的用途是预测小分子药物引起的肝损伤。
伦理问题包括患者材料的知情同意、日益复杂体外组织的研究边界，以及影响实验或临床决定的算法如何受到监督。作者主张持续更新、允许公众参与的治理机制，并讨论 世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和国际干细胞研究学会（International Society for Stem Cell Research，ISSCR）等组织的相关框架。
推广还依赖跨领域培训：研究人员、工程人员与审评人员都需理解生物学、计算及监管证据，判断模型适用范围与局限。作者预计，过渡阶段的动物研究会更多用于校准人源模型或解决残余不确定性；这是综述提出的未来路径。