先把患者的代谢疾病状态纳入模型
肥胖、2 型糖尿病、脂肪性肝病和心血管疾病常在同一患者身上并存。这些状态会改变器官功能、药物代谢及心脏对药物的反应。斯坦福大学（Stanford University）等团队在 The Journal of Clinical Investigation 发表综述，讨论 NAMs 如何在这类疾病背景下研究药物疗效与心脏安全性。
作者将能反映患者病理特征的人源体外系统称为“生物孪生”，包括患者来源细胞、类器官和多器官微生理系统。与之配合的“数字孪生”则整合细胞、组织和临床资料，计算药物暴露与可能的反应。综述围绕这 2 类模型的衔接展开，关注实验条件怎样对应目标患者群体。
疾病条件会影响安全性测试的设计。例如，脂肪沉积、炎症和肝脏代谢功能变化可改变下游心脏经历的药物暴露；高血糖、胰岛素抵抗及炎症也会改变心肌和内皮的基础状态。作者因此强调，在人源模型中设置相应疾病条件，比较这些条件下的药物反应。
按测试问题选择细胞、组织和芯片
二维单一细胞类型的培养便于较大规模测试。加入成纤维细胞、内皮或免疫细胞，可研究细胞之间的信号交流；类器官和工程化心肌组织，则进一步提供空间结构、收缩力及组织重塑等观察对象。
芯片可控制液流、剪切力、氧交换和机械条件。连接肝脏与心脏后，研究者还能观察肝脏摄取和代谢如何改变下游心脏的暴露；肠、脂肪等模块可用于研究其他器官间的联系。所选模块、细胞状态和测量指标，应与具体药物问题对应。
在射血分数保留型心力衰竭的模型研究中，作者列举了给心脏类器官加入高血压、炎症或糖尿病相关应激的做法。相应实验关注舒张变慢、活性氧增加和氧消耗降低等变化，让药物测试对应疾病中的具体功能异常。
这些模型仍受到细胞和培养条件的限制。诱导多能干细胞（iPSC）来源心肌通常具有胎儿样特征，免疫细胞和慢性多器官共病环境也难以完整纳入。多数微生理系统持续数天至数周，长期毒性往往需要结合其他资料判断。
这些平台的成本、变异性和标准化要求不同。作者提出依据拟解决的问题选用模型。例如，研究代谢物相关的心脏损伤时，肝—心联用具有直接意义；研究高血糖背景下的内皮功能时，则需明确血糖条件及对应的内皮指标。
多供者共同培养可比较人群差异
单一细胞背景难以呈现人群中的遗传差异。综述介绍“细胞村”思路：把多个供者的人 iPSC 放在同一环境中培养和分化，再通过单细胞基因分型识别每个细胞的供者来源。共享培养基和实验批次，可减少技术条件造成的差别。
这一思路也可扩展到三维类器官，用于联系供者遗传背景、组织表型与药物反应。不同细胞系的增殖速度可能不同，生长较快的细胞会逐渐占据较大比例，因此需要确认各供者在最终样本中的代表性。
实验测量用于校准计算，预测再指导实验
综述区分 2 种计算路线。一类以已知生理与药理关系建模，例如基于生理的药代动力学（PBPK）模型和心脏电生理模拟；另一类从数据中学习体外测量与临床结局之间的关系。疾病状态下的人源实验为两者提供参数及校准资料。
作者提出的整合流程先确定目标患者群体，建立相应疾病条件下的细胞或组织模型，再取得形态、功能、组学及分泌蛋白等资料。将这些结果与临床数据结合后，可计算药物吸收、分布、代谢、排泄及毒性，以及心脏电生理和药物暴露。
模型预测再用于选择下一轮实验，检查特定浓度、给药方案或患者亚组中的风险。随着新增实验和临床资料进入，计算模型可以继续调整。综述把这一循环作为研发框架提出，并将临床结局的前瞻性验证列为进一步应用的关键步骤。
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验证要对应具体用途与临床结局
作者要求明确模型的使用目的。例如，肝—心系统用于检测代谢疾病背景下的代谢物相关心脏毒性时，需要定义阳性和阴性结果的阈值，并说明其他检测资料怎样与之共同判断。相同模型在不同用途下，所需的比较资料和判定标准也会变化。
综述建议先以心血管安全性资料已知的药物进行回顾性比较，再检验新化合物，积累前瞻性证据。芯片测得的药物暴露还需与人体血浆或组织浓度比较，并说明体外参数扩大到人体尺度的依据。
跨实验室比较还涉及供者背景、细胞克隆与分化流程。作者提出使用共同参考药物、同基因背景的对照以及多细胞系组合，并开展实验室间比对，使表型、测量和判定标准具有可重复性。
培养节律和共同培养基影响器官联用
肝脏与心脏的代谢过程具有时间节律。综述讨论了肝细胞培养模型中的节律维持，以及通过程序化液体输送加入内分泌刺激的可能性。这使培养和取样时间成为解释药物代谢及反应差别时需要考虑的条件。
多器官联用还遇到共同培养基的兼容问题。不同组织对营养和信号的需求不同，流动连接后必须同时保持各模块的功能。作者把稳定培养条件、疾病表型和暴露建模结合起来，作为后续开发可比较药物评价体系的重点。