心脏收缩、肝代谢损伤、肾屏障转运三类芯片问题与终点的原创概念对应图。
器官芯片药物问题与检测终点的原创概念对应。材料与系统配置也会影响药物暴露。(J&E Bio 原创)(J&E Bio)

药筛问题决定模型和检测指标

南京大学(Nanjing University)及合作机构作者在 2023 年综述器官芯片用于药物筛选的进展。芯片把三维组织、流体环境、刺激和检测结合起来,但不同器官承担的任务不同:心脏模型关注电活动与收缩,肝模型关注代谢及损伤,肾模型关注滤过、转运或屏障。平台应围绕待回答的药物问题设计。

综述中的案例涉及已知药物的效应重现、毒性观察及多组织治疗窗口比较。许多工作仍以已有药物作概念验证;作者将发现已获批药物的新用途和开发新药列为后续方向。

心脏、肝与肾模型各有具体药物用途

心脏部分介绍一个新生大鼠心肌芯片:维拉帕米处理后,模型的收缩性和搏动频率下降。另一类平台使用人诱导多能干细胞来源心肌细胞(human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,hiPSC-CMs),观察多柔比星相关搏动变化,或比较特非那定与非索非那定的毒性。

肝芯片案例包括对乙酰氨基酚、氯丙嗪和他克林损伤观察。氧供与流动有助于维持细胞状态,而原代肝细胞和 HepG2/C3A 肝癌细胞系的功能基础并不相同;使用哪种细胞、保持哪些代谢能力,都会影响药物问题能否得到回答。

肾部分区分近端肾小管与肾小球模型。环孢素 A 等药物可用于观察近端小管屏障损伤,肾小球平台则关注足细胞与滤过屏障。

联用组织能显示代谢后的效应变化

当肝组织与其他组织连接时,药物效应可能随代谢改变。综述转述的肝–心芯片中,肝模型的存在增强了环磷酰胺的心脏毒性,却减弱了特非那定的心脏毒性。

肿瘤与心脏联用平台还可比较抗肿瘤作用和心脏损伤。作者以多柔比星、奥沙利铂等研究说明两类终点的差别:肿瘤细胞反应与心肌功能变化需要同时观察,才能讨论体外治疗选择性。

材料、取样和系统尺度共同影响暴露

聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)常用于芯片,但会吸收部分疏水药物;材料选择或表面处理因此也关系到暴露解释。换用其他材料还需兼顾加工、透光与细胞适配,三维打印过程的应力也可能改变组织状态。

连续传感适合观察时间变化,芯片外的免疫检测、核酸分析或质谱则往往需要取样。光学、电学和力学传感器可分别检测代谢状态、电信号与力或位移。

多器官系统还要处理共享培养液和尺度设置。不同组织原有培养需求并不一致;细胞数、表面积、代谢速率和液体停留时间若缺少合适比例,所得浓度与功能结果就可能受到系统配置影响。

长期功能与标准化仍是主要挑战

作者把细胞成熟度、长期功能、可制造性与标准化列为后续挑战。原代细胞来源有限,细胞系可能缺少成人组织特征,干细胞衍生模型也常不够成熟;这些限制需要与平台的具体药物用途一起评价。

来源与延伸阅读

  1. Emerging trends in organ-on-a-chip systems for drug screening. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2023. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.006 ↗