
用途决定模型应回答什么问题
美国国家推进转化科学中心(National Center for Advancing Translational Sciences,NCATS)研究者在 Experimental Biology and Medicine 讨论微生理系统(microphysiological system,MPS)进入药物研发应用的条件。文章先明确使用情境(context of use,CoU):模型用于哪个药物问题,以及需要什么信息。
用途可以是吸收与代谢、候选药物的安全性筛选、药效比较或毒性机制研究。模型只需针对相应问题维持必要的组织特征,检测功能和通量要求也随决策任务改变。
国际药物创新与质量联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,IQ Consortium)通过专门的 MPS 组织推动跨药企数据交流。综述介绍按器官整理用途和关键表征要求的工作,覆盖肝、肾、肺、心血管和屏障等系统。
细胞来源影响重复性和药物反应
文章引用肾近端小管芯片的独立测试,指出细胞来源是重复性的重要因素。原代细胞、细胞系和人诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)各有不同的功能、供应量及培养限制。
原代细胞通常较成熟,但供给有限,传代后功能会变化。iPSC 可扩增并生成患者相关细胞,适合比较遗传背景;同一细胞系形成多组织时,也有助于保持遗传一致性。
不同 iPSC 的分化潜力并不相同,部分细胞难以达到成年组织功能,重编程还会改变部分表观遗传特征。综述把这些因素与培养微环境一起作为模型选择条件。
芯片材料和制造要维持实际药物暴露
聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)便于原型制作、观察和控制流动,但软光刻制造通常需要较多人工步骤。药物研究还需测量疏水小分子进入材料的程度,以确定组织实际接触的浓度。
材料替代包括玻璃、硅和不同热塑性聚合物。选择取决于组织所需机械环境、光学检测、制造条件与成本,每种材料都应评价药物损失和细胞相容性。
综述把扩大制造规模视为商业采用的具体障碍。实验室阶段就建立设计、制造与质量控制记录,才能让外部制造者或使用者稳定复制装置和试验条件。
多器官连接同时观察靶向作用和其他组织反应
多器官系统把药物代谢与不同组织反应放在相通体系内。文中骨肿瘤与心肌连接的例子使用利司替尼,同时测量抗肿瘤作用和心脏毒性,报告较弱的肿瘤反应及轻度心脏毒性,与既有临床资料的趋势相近。
连接可通过把一个模型的流出液转入另一个模型完成,也可采用实际循环流动。前者便于各组织独立培养,后者更便于研究动态相互作用,但增加了器官缩放和共同培养液的要求。
按组织质量缩放、按血流或代谢功能缩放,得到的系统比例可能不同。综述举例提出,可组合多个肝组织单元,使每次循环的药物代谢达到所需水平,缩放依据因此要对应具体功能。
实际连接还需管理气泡、渗漏、氧合和培养液。不同组织对营养及生长因子的要求各异,内皮屏障与局部培养条件可帮助保留各自环境,共同循环液的配方仍是具体设计问题。
独立验证检查外部实验室能否得到相同功能
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)支持的组织芯片测试中心(Tissue Chip Testing Centers)负责在独立场所接收和评价装置,检查试验重复性,并研究开发者和使用者提出的检测参数。评价内容可包含电活动、代谢酶、屏障通透性、基因及蛋白表达,按模型用途选择。
开发者和测试中心的数据进入集中式微生理系统数据库(MPS Database),便于与其他前临床资料比较。综述把透明数据和多场所重复测试列为增加使用者信心的路径,当时仍没有适用于所有组织的统一验证方法。
文中的心肌组织例子测试 8 种来自不同强心作用类别的药物,并与原生人心组织的收缩反应比较。另一例子用二甘醇酸比较肝芯片与二维 24 孔板:两者呈现相近的毒性反应,与既有体内研究一致。
这些验证分别围绕收缩或毒性等特定功能。商业供应和独立测试结果需要分开评价,平台的具体用途及实验条件决定哪些数据可支持采用。
自动化与通量对应研发阶段
仪器小型化和自动化可减少专门设施及人员要求,增加重复数。文章提到的空间组织芯片计划(Tissue Chips in Space Program)也用于推动更稳健、占用台面更小的自动系统。
靶点识别与早期筛选可能采用较简单、通量较高的组织构建;需要组织间相互作用的问题则采用更复杂、中低通量的模型。患者相关芯片和芯片上的临床研究被作为未来方向提出。
这篇短综述把药物问题、模型功能、制造质量和外部验证放在同一应用流程中。各项工作服务于具体实验决策,细胞供应、平台成本与重复性也共同影响使用者能否持续开展研究。