把 MET 信号和药物暴露纳入同一模型
MET 外显子 14 跳跃和基因扩增可影响非小细胞肺癌生长及药物反应。中国南京大学（Nanjing University）等团队在 Frontiers in Pharmacology 建立定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）模型，综合细胞信号、药代动力学与肿瘤生长信息，并加入患者类器官资料比较潜在药物组合。
模型采用约 130 个分子组分和 69 个方程，描述 MET、EGFR、ALK、ROS1 及下游 AKT/MAPK 信号。MET 扩增中的自发激活，以及外显子 14 跳跃造成的降解减慢，使用不同机制参数表示。药物模块根据给药方案计算血浆暴露，并以估计分配系数近似肿瘤暴露。
模型纳入 16 种药物，包括 7 种酪氨酸激酶抑制剂、4 种下游激酶抑制剂及 5 种化疗药。常微分方程在 MATLAB 中实现；细胞信号的反应速率按质量作用定律描述，部分化疗药的细胞毒性用 Hill 函数表示。
单药与组合数据分别用于模型校准和预测检验
作者用约 70 组、超过 450 个体外数据点校准信号和活力，涉及 MET 正常、突变或过度表达的模型。部分药物组合另用于检验模型能否在主要沿用单药参数时重现反应，例如克唑替尼加 PI3K 抑制剂 GDC0941、或加曲美替尼。
向动物层面转换时，研究增加药代模块并重新拟合肿瘤生长，而保留主要细胞内信号和药物作用参数。结果与 16 种药物、34 个剂量的既有肿瘤生长资料比较。不同层面共享部分机制，但生长与暴露条件各自调整。
随后生成 MET 外显子 14 跳跃和 MET 扩增两个虚拟患者群，各含 5,000 个虚拟个体。前一群使用卡马替尼、特泊替尼和克唑替尼临床反应资料训练，再用赛沃替尼资料检查预测。每种场景重复抽样 100 次，估算群体反应区间。
组合优势和剂量变化来自计算预测
剂量模拟中，卡马替尼的预测反应随剂量提高略有增加；特泊替尼则在接近临床剂量时达到反应平台。克唑替尼在所比较的 3 个剂量下反应相近，赛沃替尼在较低剂量下已接近平台。作者据此讨论进一步剂量研究的方向。这些结果来自药效模拟，未同时比较各剂量的安全性。
全局敏感性分析显示，MET 合成与降解、AKT/ERK 对增殖的调控，以及药物与受体结合参数会影响模拟肿瘤的生长或药后缩小。在 MET 外显子 14 跳跃虚拟患者中，卡马替尼联合 PI3K 抑制剂 GDC0941 或 AKT 抑制剂 MK2206，预测客观缓解率的增幅大于联合 MEK 或 ERK 抑制剂的方案。
5 个类器官进一步校准个体虚拟患者
团队从 5 位 MET 扩增患者建立肺癌类器官，进行实测药物比较，再分别校准 5 个个体模型的生长、MET 扩增程度及药物效力参数。类器官测试每孔约 3,000 个细胞，先培养 3 天，给予药物 7 天后用 CCK-8 检测细胞活力，再由浓度—反应曲线计算半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）。各供者测试的药物和浓度范围不同。
在 4 号供者的个体模型中，厄洛替尼在所比较剂量下的预测反应优于吉非替尼。1 号供者的化疗模拟中，降低培美曲塞剂量的影响大于降低顺铂剂量；吉西他滨加顺铂方案的预测反应对降量变化较小。这些曲线是在相应类器官药敏数据校准后得到的临床尺度预测。
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暴露估计与模型简化限制了外推
肿瘤内药物分布由参数近似，部分化疗药的作用被简化为增加细胞死亡率。在动物模拟中，3 种药物缺少小鼠药代资料，其参数由人类资料反向换算，未计入潜在的物种间代谢差异。作者提出随新资料增加更具体的机制。个体化分析使用 5 个患者来源类器官，供者间差异的覆盖有限。
模型当前主要围绕尚未接受 MET 靶向治疗的患者背景。作者讨论纳入耐药机制、抗体及抗体偶联药物的可能，但本篇 16 药模型没有完成这些药物类型的实验验证。研究提供的是整合类器官药敏与机制模型的分析流程，供后续候选组合和临床试验设计使用。