三维模型对应肺纤维化的不同问题
德国吉森大学（Justus-Liebig University Giessen）团队在 Cells 综述特发性肺纤维化的三维体外模型。文章把肺成纤维细胞、组织切片、类器官及肺芯片放在各自能够保留的结构和过程下讨论，重点是它们怎样支持机制研究与候选药物比较。
纤维化涉及上皮受损、成纤维细胞活化和组织变硬。单独研究某个细胞信号，需要可控基质；观察药物能否改变已形成的病变，则需要保留相应组织状态。不同模型的实验指标和药物结果因此各有具体归属。
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水凝胶把基质硬度作为实验变量
水凝胶可以调节硬度，让人肺成纤维细胞在较软或较硬的环境中生长。综述所列实验显示，较硬基质会影响肌成纤维细胞分化、迁移及胶原相关信号，便于把力学条件与具体分子反应联系起来。
原代人细胞在软胶或球状结构中，前列腺素合成相关酶表达高于在硬塑料表面培养时的水平。其他实验把基质硬度与转化生长因子 β（transforming growth factor beta，TGF-β）结合，研究胶原表达及降解酶变化，提示培养环境本身会改变药物所作用的细胞状态。
α6 整合素通路是一个具体例子：硬基质增强其表达，而针对相关转录调控或药理通路的干预可以减少这一变化。水凝胶因而适合拆解成纤维细胞的机械信号，但所讨论的单细胞模型并未完整保留肺上皮与间质的关系。
肺切片保留基质及多种细胞的药物反应
精密切割肺组织切片（precision-cut lung slices，PCLS）保留组织结构。患者肺组织多来自较晚病程；健康或无明显纤维化组织则可以接受促纤维化刺激，用于观察早期基质沉积和上皮功能变化。
综述转述的尼达尼布实验，涉及纤维化相关基质信号以及肺表面活性蛋白 C 的恢复；吡非尼酮在相应比较中没有产生相同的上皮标志变化。模型使药物对间质和肺泡上皮的作用可以分别检测。
二甲双胍的研究则观察人肺切片中的胶原减少、含脂细胞增加和组织结构变化。作者据此讨论肌成纤维细胞向脂肪成纤维细胞表型转变的可能性，并结合其他模型中的信号结果解释药物作用。
其他实验检验了细胞衰老、整合素以及蛋白磷酸酶相关通路。各药物的实测终点不同，基质蛋白减少和上皮标志增加，分别反映间质与上皮层面的变化。
类器官把异常生长和细胞互作带入筛选
类器官可以组合上皮和间质细胞，研究两类细胞怎样共同影响生长。综述列举的肺球状组织来自患者原代细胞，含多种细胞和基质；成纤维细胞向结构外延伸的面积，被用于量化侵袭相关表型。
促纤维化刺激增大了这一侵袭范围，尼达尼布或吡非尼酮则降低患者来源结构的侵袭面积。论文将这种实验作为已有药物可调节组织表型的示例，并讨论其与患者疾病背景的联系。
另一类培养由诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）或胎源间质细胞参与形成。TGF-β 处理后，组织变得更小且致密，并增加胶原和肌成纤维细胞标志。这些模型提供了可观察的异常细胞互作和基质反应。
芯片增加流动和力学条件，病变状态仍需确认
文章讨论的 Open-Top 肺泡芯片结合上皮、间质、血管层及可伸展膜，并可向上皮侧提供空气或液体。机械伸展与成纤维细胞共同影响肺泡Ⅱ型细胞的表面活性蛋白表达，展示多种微环境因素可以在同一系统中改变组织反应。
这项芯片示例尚未证明能够重现肺纤维化。综述把它列为复杂肺模型的发展方向；现阶段用于抗纤维化实验时，仍需要与已经实测的病变表型和药物终点相对应。
综述按研究问题比较不同模型：硬度相关信号在可控基质中分析，已有基质和组织状态在肺切片中观察，细胞互作及异常结构在类器官中测量。药物结果对应各自的模型条件和实际检测指标。