两个组织室共同记录葡萄糖与胰岛素

阿斯利康(AstraZeneca)、林雪平大学(Linköping University)与 TissUse 团队在 PLOS Computational Biology 报道肝脏—胰岛微生理系统及配套计算模型,研究组织间的葡萄糖调节。

芯片连接 40 个由 HepaRG 肝细胞与人肝星状细胞组成的球状体,以及 10 个胰岛。培养液持续循环,研究比较 11、5.5 和 2.8 mM 葡萄糖环境下的 15 天培养。

团队定期检测培养液中的葡萄糖和胰岛素,并在培养结束前进行葡萄糖耐量测试,记录加糖后 0、8、24、48 小时的变化。另行取出胰岛,测量葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。

先校准模型,再检验未参与拟合的数据

计算模型包含较快的葡萄糖—胰岛素反馈,以及较慢的胰岛素敏感性和 β 细胞适应变化。研究汇集 7 次实验的数据,分别估计参数,再用其中 2 次实验的额外测量评价预测。

模型先拟合正常与高糖条件,随后预测长期低糖培养后的葡萄糖耐量反应。预测曲线与实际低糖组的葡萄糖和胰岛素测量相符,这一组数据没有用于前述参数校准。

另一项检验分别测量肝室与胰岛室的浓度。模型基本重现 15 天内的葡萄糖变化及胰岛室较高的胰岛素浓度,但第 5 至第 9 天的胰岛素预测略高于实测。

低糖条件的葡萄糖与胰岛素测量,及未参与校准的模型预测。

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低糖条件的葡萄糖与胰岛素测量,及未参与校准的模型预测。(Belén Casas et al. / PLOS Computational Biology, 2022, Figure 6;CC BY 4.0)

胰岛适应的推断与实际测量分开报告

模型推断,高糖环境下 β 细胞总体积增加,肝脏对胰岛素的敏感性降低。实验中,高糖培养胰岛的葡萄糖刺激分泌也较高。不过,分泌增强既可能来自细胞总量,也可能来自单细胞分泌能力,β 细胞体积仍需独立测量。

芯片中的葡萄糖变化持续约 48 小时,明显慢于人体餐后反应。作者把这种差别与培养液相对组织体积较大、循环节律等条件联系起来。

人体外推还需要清除与分泌参数修正

把组织体积、液体体积和流速换算到人体尺度后,模型仍高估胰岛素浓度。研究随后将模型中的胰岛素清除参数提高 4.23 倍,并将最大分泌参数减半,使曲线更接近已有健康受试者资料。

后续独立芯片实验支持该肝球状体的胰岛素清除较低。分泌参数的修正尚缺同等程度的独立验证,当前模型也没有纳入胰高血糖素。

这项工作主要验证糖代谢模型的解释与预测能力。作者将药物反应研究列为后续应用,并建议采用原代肝细胞,以改善对人群差异的代表性。

来源与延伸阅读

  1. Integrated experimental-computational analysis of a HepaRG liver-islet microphysiological system for human-centric diabetes research. PLOS Computational Biology. 2022. doi:10.1371/journal.pcbi.1010587 ↗