药物评价指标受到成熟度与细胞组成影响

意大利拉奎拉大学(University of L’Aquila)团队在 Pharmaceutics 综述脑类器官的药物评价。文章列举阿尔茨海默病、胶质瘤和尼曼–匹克病 C 型等疾病模型,并讨论药物评价指标与模型质量之间的关系。

脑类器官存在细胞系和批次差异,细胞组成、大小与成熟阶段会影响比较。血管和血脑屏障的缺失,也会使模型中的药物暴露与体内情形有所不同;发育期特征则限制衰老相关疾病的再现。

原综述作者提出的类器官参与药物筛选流程示意。

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原综述作者提出的类器官参与药物筛选流程示意。(来源:C. Giorgi et al.,Pharmaceutics,CC BY 4.0)(C. Giorgi et al. / Pharmaceutics, 2024, 图1;CC BY 4.0)

阿尔茨海默病候选物以沉积和存活作为评价指标

综述介绍患者来源阿尔茨海默病类器官的候选物筛选,以 β-淀粉样蛋白和磷酸化 tau 沉积为主要观察对象。候选物降低了 β-淀粉样蛋白或磷酸化 tau 的沉积,并维持神经元存活。

文中还介绍用计算扰动分析辅助候选排序,再在类器官中比较单药和组合处理。计算选择与后续体外效应分别对应筛选过程的不同环节。

替莫唑胺反应在二维细胞与类器官中出现差异

胶质瘤案例比较同来源二维培养与脑类器官模型的替莫唑胺反应。某些样本在二维培养中对药物敏感,而类器官中的敏感性较低;综述所述研究也未发现 O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)启动子甲基化与类器官药物反应的一致关联。

这些比较提示,组织微环境会影响药物反应。二维培养缺少相应的肿瘤微环境,分子标志也未能解释综述所述模型中的全部药敏差异。

尼曼–匹克病模型比较形态、自噬与胆固醇变化

综述介绍了 2 条患者细胞系来源的尼曼–匹克病 C 型类器官。丙戊酸处理后,模型大小、外层结构与神经分化相关表达有所改善;自噬通量恢复,并伴随胆固醇积累减少。文中还报告羟丙基-β-环糊精对该模型有效。

这些疾病例子采用的评价指标各不相同。作者因此强调模型生成与成熟的一致性,以及相应质量控制,作为脑类器官药物比较需要继续解决的问题。

来源与延伸阅读

  1. Giorgi C et al. Brain Organoids: A Game-Changer for Drug Testing. Pharmaceutics. 2024. DOI: 10.3390/pharmaceutics16040443 ↗