东皮埃蒙特大学亚历山德里亚校区科学与技术创新系,2026 年。
东皮埃蒙特大学(University of Eastern Piedmont)亚历山德里亚校区,2026 年。(Marcuscalabresus / Wikimedia Commons;CC BY-SA 4.0)

患者来源细胞只是自体模型的起点

意大利研究者在 Frontiers in Immunology 发表综述,讨论自体器官芯片(autologous organ-on-chip,aOoC)如何用于个体化药物研究。其重点是把患者自身细胞置于具有流动、组织结构与功能测量的环境中,观察与个体有关的生理和药物反应。

患者来源体系还存在不同的细胞组合。一套装置可能使用患者肿瘤或造血细胞,同时配入另一供者的内皮、基质或支持细胞。综述区分了这种部分患者来源体系与不同组织成分均来自同一个体的设计。

在含免疫细胞的模型中,这一区别尤其重要。无关供者来源的细胞可能引入非特异免疫活化,使疾病或药物相关信号更难解释;细胞来自何处,因而也是模型的实验条件。

血管成分也需要考虑供者与组织差异

综述指出,人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)容易取得,常用于构建芯片中的血管部分。各器官的内皮在屏障和免疫调节功能上存在差异,研究者需要结合目标组织考虑血管细胞的选择。

若研究目标包括患者免疫细胞的募集、穿过血管及组织内药物作用,就需要考虑内皮本身是否与目标组织和供者相匹配。作者将患者特异性血管视为自体模型的重要发展方向,同时也讨论了细胞获取、分化耗时和表型变化等困难。

同一供者的多种细胞还可能需要不同的培养环境。培养液、氧水平、细胞外基质及成熟时间的差异,会增加多组织共培养的难度,需要为不同细胞维持各自的功能状态。

骨髓和胰腺案例展示不同的来源安排

骨髓案例把造血细胞与基质细胞置于三维培养区,并以血管侧灌流模拟药物暴露。综述介绍,在 6 位 CD34+ 细胞供者的材料中,体系对 5-氟尿嘧啶血液毒性的反应比相应静态培养更接近临床相关暴露范围;支持血管采用了非自体来源成分。

研究还将遗传性骨髓衰竭患者的造血细胞与正常基质、内皮细胞配合培养,观察到造血发育减少。这样的混合来源模型,用于分析患者造血细胞本身的缺陷及其与微环境的关系。

胰腺案例采用同一受试者来源的胰管上皮细胞和胰岛,在分隔而可相互作用的腔室中培养。综述介绍,抑制胰管细胞的囊性纤维化跨膜电导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)后,下方胰岛的胰岛素分泌减少约 54%;直接作用于胰岛的对照未见相同反应。

这项安排通过组织间相互作用解释功能改变,为研究囊性纤维化相关胰腺障碍及治疗干预提供模型。来源匹配、空间分隔和可比较的分泌功能,是这套双组织体系的主要设计特点。

关节模型需要逐项说明已有与缺少的组成

在类风湿关节炎部分,综述介绍了患者滑膜成纤维细胞形成的组织模型,以及它与软骨组织的共培养。所举双组织体系中的软骨细胞来自商业原代细胞,因此这套共培养模型由不同来源的组织构成。

该体系用于观察组织间相互作用及炎症相关变化,但作者也指出,它仍缺乏血管结构和外周血单个核细胞。若希望研究免疫细胞进入关节或药物经血管到达组织的过程,这些组成直接关系到模型能够回答的问题。

这些例子表明,多组织模型的细胞组成需要与研究任务对应。组织来源、免疫匹配和所测功能,需要围绕具体疾病与治疗任务安排;模型保留哪些患者特征,也应与实验结果一同解释。

预测能力仍需与实际药物和临床资料比较

作者提出,模型验证应从细胞是否存活、结构是否形成,继续推进到可量化的药物任务,例如清除和代谢特征、毒性检测的敏感性与特异性,以及患者治疗反应。各类模型需要按其具体任务分别比较。

可取得的样品量也是限制。微流控体系便于重建局部环境,却可能难以提供足够的培养液或组织进行蛋白质组、代谢组等分析;较大尺度的流体系统便于取样,但又需要更多患者材料。

综述把标准化、重复设计和实验数据兼容性视为后续工作。自体模型的价值在于保留与问题相关的个体差异,同时通过明确的对照和功能比较判断这些差异是否影响药物研究。

来源与延伸阅读

  1. My cells, my model: immune-competent autologous organ-on-chip systems as a new paradigm in precision medicine. Frontiers in Immunology. 2025. doi:10.3389/fimmu.2025.1712796 ↗