CYP 酶抑制与药物相互作用的预测任务
细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）酶参与多种药物的代谢。一个药物抑制相关酶后，合用药物的代谢可能受到影响，因此酶抑制是药物相互作用评价中的重要问题。2025 年 2 月 12 日，FDA 与 Instem 研究者发表计算模型研究，利用已有实验资料预测化学物是否具有特定 CYP 抑制作用。
文章建立的定量构效关系（quantitative structure–activity relationship，QSAR）模型，将化学结构特征与抑制分类联系起来。它回答的是某个物质能否被归入抑制剂类别。研究同时提供外部验证和可解释的结构警示，便于了解预测所依据的数据。
5 个模型覆盖不同酶和抑制类型
研究将可逆抑制（reversible inhibition，RI）与时间依赖性抑制（time-dependent inhibition，TDI）分开处理。前者建立 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 的 4 个模型；后者建立 CYP3A4 的 1 个模型。训练数据按各自的实验判定标准标注。
团队也收集其他 CYP 酶的资料，但可用数据量不足以支持本次建模。可逆抑制模型组合多个子模型的结果，时间依赖性抑制模型采用单一模型；这些设计用于应对各数据集中抑制剂与非抑制剂数量不同的问题。
公开数据训练与外部药物验证分别进行
训练资料来自 BindingDB、公开文献和美国专利，涉及 10,129 个独立化学物。研究团队对结构和实验信息进行整理，再按不同酶及抑制类型组织数据。同一个物质可以出现在不同酶的数据集中。
外部验证另收集 231 个已批准药物及 33 个非专有化学物的实验资料，包括 FDA 申请资料中的数据与公开数据。各模型可使用的子集不同，也具有不同的阳性比例。研究因而分别报告模型表现。
训练集、外部验证集的结构差异与适用范围
与公开训练资料相比，外部验证集更集中于药物结构。作者比较训练与外部验证资料的结构空间，将结构分布的差异作为解释模型表现的一个因素。外部验证用于检查模型对训练资料之外结构的预测表现。按论文所用的 70% 结构相似度界限，外部集合中 83%–98% 的化合物与训练集合不相似。
团队进一步检查分子量和极性相关描述符。训练资料中，CYP3A4 抑制剂的分子量分布比其非抑制剂略高；CYP2D6 抑制剂的极性表面积与分子量之比平均较低，尤其与 CYP3A4 对应资料比较时更明显。外部验证子集也出现类似趋势。
各模型还报告适用范围覆盖率，用来表示多少外部物质能够得到模型适用范围内的预测。外部验证中的覆盖率为 68%–77%。
交叉验证与外部验证呈现不同表现
论文表格列出的 5 个模型交叉验证灵敏度为 78%–84%，外部验证灵敏度为 55%–75%。这里的灵敏度衡量的是实际抑制剂中有多少被模型识别。
作者认为，训练集与外部验证集在结构分布及组成上的差异，可能解释外部验证灵敏度较低的现象。研究还比较了一致率、特异度和预测值，并分析抑制剂比例对评价指标的影响。
结构警示补充模型解释
团队另建立含有 58 项警示的构效关系（structure–activity relationship，SAR）分析工具，重点识别与机制性抑制有关的结构特征。该工具来自文献中的机制资料，涉及的 CYP 范围比单个 CYP3A4 时间依赖性抑制模型更广，因此二者的输出需要按各自任务解释。
对于 CYP3A4 时间依赖性抑制，当 QSAR 预测不明确时，研究者用结构警示中的阳性信号补充判断。该信号提供可能的机制信息，帮助解释 QSAR 模型中相互冲突的结构特征。
结构警示单独用于 CYP3A4 外部验证时，灵敏度较高而特异度很低，反映出其覆盖的抑制机制比该验证任务更广。论文表 5 显示，仅在 QSAR 结果不明确时补充警示判断，联用结果的灵敏度为 63%、特异度为 74%；单独 QSAR 的对应数值为 61% 和 82%。
CYP 抑制预测用于后续实验排序
这项工作特别关注药物代谢物的酶抑制评价。FDA 既有药物相互作用指南把潜在机制性抑制的结构警示列为考虑代谢物体外试验的因素。研究提供的预测和结构解释，可以帮助筛选需要补充实验的候选物及代谢物，并检查已有实验与计算结果不一致的原因。