罗氏巴塞尔园区,2024 年
罗氏巴塞尔园区,2024 年(Paradise Chronicle / Wikimedia Commons;CC BY-SA 4.0)

人源微生理系统的药物评价用途

2021 年,罗氏(Roche)的 Adrian Roth 与 MPS-WS Berlin 2019 作者组在 Science 发表观点文章,讨论微生理系统(microphysiological systems,MPS)在药物研发中的用途。文章关注的是怎样让体外模型更好地反映人的药物响应,以及怎样把研究工具用于研发决策。

作者所说的 MPS 将人源细胞与微型工程系统结合,使模型能够呈现组织间界面、流动环境和部分力学条件。其评价重点是这些条件能否支持相关的组织功能。

肝毒性与抗体相关血栓的药企应用

文章将临床前安全性列为当时较早采用 MPS 的方向,一些试验已用于药企内部、用途明确的决策。大鼠、犬和人肝芯片能够重现药企先前观察到的物种相关毒性差别,并帮助分析其机制。作者认为,这类比较可用于判断动物中的不良信号与人的关系,辅助选择候选药物。

另一个实例是人血管芯片重现治疗性单克隆抗体引起的血栓反应。该不良反应曾使临床试验失败,却未在先前动物测试中检出。文章以这一例子说明,人源组织界面可为某些难以通过动物研究回答的安全性问题提供实验模型。

骨髓模型关注损伤与恢复

人源骨髓芯片支持多种血细胞分化与成熟,可重现化疗药和电离辐射造成的髓系、红系细胞损伤,也能观察药物诱导骨髓抑制后的恢复。作者据此提出,可进一步用模型研究联合治疗安排,以及患者之间的损伤与恢复差异。

骨髓模型还被用于研究 Shwachman-Diamond 综合征:患者来源细胞在芯片中呈现了相关的造血缺陷。作者将这一实例与罕见病药物研究联系起来,认为患者来源模型有望为研究材料和临床试验人数有限的疾病提供补充。

药效与多器官研究扩展应用范围

药效研究方面,文章介绍了带有内皮界面的气道芯片,用来测量抗炎候选物对中性粒细胞募集的影响。模型同时包含组织界面和流动环境,使药物对细胞间反应的作用能够被观察。

多器官系统则把组织间运输与药物作用相连。作者举出血脑屏障和神经组织联用的研究,以及肠、肝、肾芯片结合计算模型预测人体药代动力学与药效学的工作。来自同一供者诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)的肠、肝、脑、肾模型也已被连接,为研究同一遗传背景下的跨组织反应提供方向。

患者数据验证与 ISTAND 工具评价

文章提出,将患者芯片数据与同一患者的上市后临床资料逐项比较,建立“预测—反向转化”的循环:人体观察用于校正模型,再用改进的模型研究药物响应。作者建议临床研究方、患者组织和模型开发者协作,并在设计阶段引入监管意见。

针对从研究工具转为监管可用方法的过程,作者讨论了 FDA 的 Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs(ISTAND)试点及药物研发工具资格认定路径。其建议是先围绕一种疾病和一种治疗方式明确用途,结合数据分析与计算模拟积累证据,再逐步扩展到其他适应证。

来源与延伸阅读

  1. Roth A, MPS-WS Berlin 2019. Human microphysiological systems for drug development. Science. 2021;373(6561):1304–1306. doi:10.1126/science.abc3734. ↗

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