LIPA 缺失如何改变多细胞肝组织
国际遗传工程与生物技术中心（International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology，ICGEB）等意大利、法国团队，在 Cell Death & Disease 报告了一种 Wolman 病人源肝类器官模型。疾病与 LIPA 功能缺失有关，造成溶酶体酸性脂肪酶活性不足及严重脂质代谢异常。
研究采用同基因背景的人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSC）及其肝类器官。模型包含肝细胞样、胆管样和基质细胞群，既比较基因缺陷后的细胞状态，也检测不同细胞之间共同形成的组织反应。
分化仍可进行，脂质与炎症指标却发生变化
LIPA 缺失细胞仍能形成具有多细胞结构的肝类器官，并表达肝脏谱系标志。与对照相比，模型在形成之后出现溶酶体扩张、脂质积累和相关分子变化。
脂质组检测显示胆固醇酯、甘油三酯及其他脂类增加；基因分析同时观察到脂质合成相关变化。IL6、IL8 等炎症标志及多项促纤维化相关基因也上调。
单细胞转录组分析进一步区分了不同细胞群的变化。肝细胞样群体出现代谢相关变化，基质群体增强细胞外基质和纤维化相关表达，胆管相关群体则呈现反应性状态。
单独胆管模型未重现相同反应
多细胞模型中，胆管相关细胞出现 KRT19 及其他胆管反应标志增加。研究又在疾病小鼠和患者肝组织中观察相关胆管结构与标志，以比较体外现象是否对应真实疾病中的组织变化。
研究者随后单独考察人源及小鼠来源的 LIPA 缺失胆管类器官。其中，人源模型出现溶酶体相关异常；两类单独胆管模型均未明显诱导多细胞肝模型中的胆管反应程序。小鼠胆管模型的活力、增殖及形态比较也未见相同异常。
这一对照把胆管细胞自身的基因缺陷，与肝细胞及基质共同作用下的组织反应区分开来。论文据此提出，Wolman 病中的反应性胆管状态，与肝实质损伤引起的细胞间相互作用有关。
恢复肝细胞功能后，多项组织指标减弱
为评价治疗性恢复，团队在肝细胞样群体中恢复 LIPA 表达，再检测整个类器官。代谢应激、炎症、纤维化及胆管反应相关分子指标均减弱，显示改变肝实质细胞状态能够影响其他细胞群的反应。
疾病模型建立、组织资料对照和治疗恢复采用了不同实验与样本。类器官中的基因表达结果以独立分化实验为重复单位；例如治疗后的代谢、炎症及纤维化比较使用 4–7 次独立分化，胆管反应相关比较为 4–6 次。
本研究的药物研发用途在于，提供能同时观察多种肝脏细胞响应的治疗评价体系。对治疗的判断不仅看目标细胞是否改变，还可观察组织层面的下游状态是否随之缓解。
多细胞组成仍未完整覆盖人肝环境
作者指出，该模型缺少成熟血管和完整免疫细胞群，不同细胞比例也与原生肝组织有差别。这些条件会影响炎症、组织相互作用和治疗递送的评价范围。
尽管如此，多细胞肝类器官与单独胆管类器官的直接比较，揭示了在简化体系中不容易出现的病理反应，也为研究治疗后组织状态的变化提供了具体检测对象。