从免疫逃逸线索转向人源肿瘤模型
2026 年 10 月发表于 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 的研究，关注 KRAS 突变肺腺癌中的免疫逃逸。中国团队结合患者资料、肿瘤细胞、动物模型和患者来源类器官，考察蛋白酶 PRTN3 是否改变肿瘤局部的免疫反应。
研究提出，KRAS 通过 c-Myc 上调 PRTN3，后者可水解趋化因子 CXCL9。CXCL9 原本参与募集和激活细胞毒性 T 细胞及自然杀伤细胞，因此作者进一步检验，保留这种趋化因子的活性，能否改善人源肿瘤模型中的免疫功能。
CXCL9 的变化发生在蛋白层面
在相关肿瘤与细胞实验中，PRTN3 状态改变伴随趋化因子相关信号变化。生化实验显示，人源 PRTN3 可以直接水解人源 CXCL9，生成较小的片段；原文将这一过程与免疫细胞激活减弱联系起来。
患者来源肺腺癌类器官中的观察提供了另一层证据。加入人源 PRTN3 后，类器官体系中的 CXCL9 蛋白水平下降，而相应 mRNA 水平没有显著改变。颗粒酶 B、干扰素 γ 及 CXCR3 等免疫相关指标也下降，支持作者对蛋白水解作用的解释。
气液界面类器官用于比较两种趋化因子
研究利用手术切除的原发肺肿瘤组织建立气液界面类器官。模型置于胶原培养体系中，并检测其中的免疫细胞成分，使研究者能够在人源肿瘤三维环境下考察趋化因子变化及相应免疫反应。
团队设计了较难被 PRTN3 水解的 CXCL9 形式，文中称为 CXCL9H-R。生化比较确认，在所测条件下，这种形式对 PRTN3 水解具有抗性。随后，作者在含有 PRTN3 的患者来源类器官体系中，比较未经改造的 CXCL9 与 CXCL9H-R 的作用。
免疫细胞存活与杀伤指标共同评价反应
流式细胞术及免疫荧光结果显示，CXCL9H-R 提高了 CD8 阳性 T 细胞的存活，并增强颗粒酶 B 相关信号。CXCR3 也随之上调。结合类器官中的免疫杀伤观察，这些结果支持作者继续研究抵抗蛋白水解的趋化因子策略。
类器官实验主要比较趋化因子能否在蛋白酶环境中保留功能。研究另外在小鼠肿瘤模型中观察到，抑制 PRTN3 与抗 PD-1 处理组合后，肿瘤生长和免疫指标得到改善。两部分分别考察人源三维模型中的功能，以及完整动物环境中的治疗反应。
患者资料为机制研究提供相关性线索
在 22 份人肺腺癌组织中，PRTN3 与 CXCL9 水平呈负相关。接受 PD-1 抑制剂的非小细胞肺癌患者资料中，持续临床获益者的 CXCL9 和 CXCR3 表达较高。作者将这些临床相关性与实验结果结合，提出 PRTN3–CXCL9 轴值得进一步研究。