儿童外推需要年龄相关生理资料
英国与荷兰 Certara 团队在 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 发表评论，讨论生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型如何用于儿童药物开发。文章以 3 个具体药物案例说明建模和验证顺序。
模型将器官大小、血流、蛋白结合及清除过程与年龄连接。肝酶和转运蛋白的发育、肾功能成熟及制剂特点，都可能改变儿童暴露；缩小成人体重不足以表示这些过程。
作者建议先建立和检查成人药物模型，再纳入儿童生理。一般先比较较大年龄组，逐步向较小年龄外推；成人资料不足时，则需要明确已有年龄组及清除发育资料能提供哪些约束。
对清除机制不同的药物，所需年龄资料也不同。框架先判断主要清除路径及酶或转运蛋白的发育资料，再选择能够检查预测的临床浓度数据，避免仅按已有数据量判断模型是否适用。
验证资料应覆盖具体决策，例如剂量选择、制剂转换或药物相互作用。模型用于替代重要临床证据时，所需支持与仅帮助安排初始剂量不同。
喹硫平案例连接速释与缓释制剂
第一个案例比较喹硫平速释与缓释制剂。成人模型结合体外代谢资料及酮康唑、卡马西平相互作用，确定主要酶途径，再与成人和儿童速释制剂的暴露比较。
喹硫平模型分别考虑 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2D6 的贡献。强抑制剂及诱导剂的资料用于检验这些清除输入，使后续儿童预测保留相应的代谢机制。
缓释部分加入药物释放和结肠吸收，先与成人实测资料比较，再将模型用于 10–12 岁儿童和 12 岁以上至 18 岁青少年。
模型预测在相同每日总量下，两类制剂具有相近的总体暴露。评论报告，这一案例的模型支持获得监管接受，用于相应制剂转换；它同时依赖已验证的药物模型和年龄范围。
地夫可特案例比较代谢物与相互作用
地夫可特先转化为活性代谢物，再通过 CYP3A4 清除。案例针对杜氏肌营养不良患儿，以成人克拉霉素和利福平相互作用资料检查代谢路径，随后比较儿童及青少年暴露。
模型预测 CYP3A4 抑制或诱导对活性代谢物的影响，并比较 4–11 岁与 12–18 岁年龄组。相互作用造成的暴露倍数变化接近成人结果，评论介绍了其对产品说明资料的支持。
更低年龄的外推需要额外关注清除途径的成熟程度。作者以小于 2 岁的用途为例，指出同一路径的相关药物资料和酶发育数据会影响预测的可信度。
酶参与比例、转运清除及未充分认识的发育变化可以进行敏感性分析。模型应展示这些参数变化如何影响实际拟作的暴露判断。
Radiprodil 案例关注婴儿与给药条件
第三个案例面向 2–14 月龄婴儿，药物 Radiprodil 的溶解度较低。模型除年龄生理外，还加入混悬制剂、进食和给药液体量，以评估这些条件对吸收的影响。
该药物的清除涉及水解、脱羧和硫酸化，相关途径的发育资料有限。团队比较不同年龄来源的肝细胞，未在相应体外资料中观察到明显年龄趋势，再用这些结果约束模型。
模型还把游离血浆暴露连接至脑内暴露和靶点占有。脑与血浆游离浓度相近的设定来自前临床依据，相应占有水平是模型推算的治疗目标。
模型根据预计脑内游离暴露，比较 20%、40% 和 60% 的靶点占有目标。不同目标用于选择候选暴露安排，实际婴儿的脑内浓度与占有率未在该案例中直接测量。
PBPK 预测的候选剂量低于简单体重异速缩放的结果。随后招募的 3 名婴儿，其实测浓度—时间曲线与预测较为符合；这一比较只覆盖这 3 名受试者。
验证围绕清除路径和具体用途安排
文章的共同步骤是先确认药物吸收、分布和清除，再检查模型在已有人群中的表现，最后解释年龄变化怎样作用于这些过程。每次外推都保留所用资料和目标年龄的对应关系。
肾排泄药物除滤过外，还需考虑主动转运及其发育。胃肠道吸收则可能受食物、制剂释放和液体量影响，特别是在婴幼儿模型中。不同参数应与药物实际清除和吸收机制对应。
作者引用欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）当时的模型影响分级，按模型对决策的重要程度安排验证。该评论将这一思路用于儿科 PBPK。
作为最佳实践评论，本文把案例经验组织为验证框架。其用途是帮助读者理解一项预测由哪些药物和生理资料支持，各具体药物性能仍归属于案例原研究。