把类器官与同一患者的微环境细胞重新组装
肺癌药物反应既受肿瘤细胞影响，也受成纤维细胞和免疫细胞影响。清华大学（Tsinghua University）等中国团队在 Nature Communications 将患者肺癌类器官与同源肿瘤微环境细胞组装，建立肺癌组装体，比较其细胞组成、药敏稳定性及与患者治疗的关系。
研究收集 49 份临床标本，其中 36 位患者进入组装体制备，成功建立 35 个模型，建立率为 97.2%。模型在微流控设备中形成约 400–500 µm、含 1,500–2,500 个细胞的结构。
水凝胶包含质量体积浓度为 6% 的甲基丙烯酰化明胶（gelatin methacryloyl，GelMA），以及体积分数为 15% 的 Matrigel。肿瘤类器官与配对微环境细胞共同包埋，形成可分配到多孔板的组装体，培养 3 天后进行检测。模型在较一致的结构尺寸下保留来源样本的不同细胞。
细胞组成随培养时间变化
4 位患者的整体 RNA 测序比较中，组装体与原肿瘤的表达相关系数平均约为 0.86。用于制作组装体的类器官此前已培养 3–12 周：LC28 培养约 3 周，相关系数为 0.90；LC14 培养约 12 周，相关系数为 0.75。3 位患者的外显子组比较还显示，原肿瘤中的多数体细胞变异和拷贝数特征在组装体中保留。
单细胞分析使用另外 2 位患者的原肿瘤，以及培养 1 周、2 周的配对组装体，检出上皮细胞、成纤维细胞、T 细胞、B 细胞、肥大细胞和巨噬细胞等 6 类主要群体。1 周时的细胞比例更接近原组织，2 周时匹配程度降低；T 细胞的整体表达相似度仍分别约为 93% 和 92%。
成纤维细胞对药敏的影响因患者而异
患者来源成纤维细胞的生长因子分泌量不同。LC22 来源细胞分泌较高水平的 HGF、FGF7，能促进模型生长并降低紫杉醇敏感性；LC17 来源细胞与奥希替尼耐受增加相关。LC23 来源细胞的保护作用较弱，显示同类微环境细胞也有供者差异。
吡非尼酮与紫杉醇共同处理时，LC22 模型的敏感性提高，死亡或凋亡的肿瘤细胞增加；LC23 对这一联合处理的反应有限。各模型都采用同一患者配对的类器官和成纤维细胞，显示微环境对药物反应的影响存在供者差异。
在 6 个患者的化疗测试中，组装体通常比单独类器官更不敏感，但程度依药物而变。例如 LC36 的单独类器官对培美曲塞加卡铂、紫杉醇加卡铂都较敏感；加入同源微环境后，对培美曲塞加卡铂的反应降低。
药物测试的重复性优于单独类器官
团队比较 42 个药物—模型配对的重复测试。组装体中 86% 的配对变异系数低于 0.25，单独类器官为 59.5%；重复药敏的平均 Pearson 相关系数分别为 0.89 和 0.74。模型制备尺寸的一致性与更低检测波动相对应。
药筛方法每孔加入 10–20 个组装体，药物处理 3 天后使用 CellTiter-Glo 3D 测量活力。另在 9 个模型中测试伏美替尼，包含 3 个 EGFR 突变模型和 6 个野生型模型；突变组的半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）低于 0.07 µM，野生型高于 1 µM，两组曲线下面积比较的 p 值为 0.0038。
在 ALK 相关测试中，ALK 阳性的 LCA63 对恩沙替尼较敏感，IC50 低于两个 ALK 阴性模型的 1/10。EGFR 和 ALK 的比较分别使用相应靶向药，显示模型能够呈现不同驱动背景的药物反应。
7 个病例提供了初步临床对应
研究用 7 个病例比较模型药物反应与临床结果，作者按所采用的评价参照汇总为一致。例如 LC46 在紫杉醇、卡铂和伏美替尼治疗后，肿瘤从 8.6×5.1 cm 缩小到 3.5×3.4 cm；LC42 接受化疗和 PD-1 治疗后，也出现肿瘤缩小。临床用药包含多种药物，各成分的独立贡献没有在这些病例中拆分。
LC64 的模型对化疗加抗 PD-1 处理有反应。临床 PET/CT 按影像评价为疾病稳定，后续病理却显示明显治疗反应和较少残余肿瘤细胞。作者依据病理资料判断该病例的模型反应与治疗结果一致。
在含配对免疫细胞的组装体中，团队以细胞活力比较抗 PD-1 处理、化疗及两者联合。LCA36、LCA66 和 LCA69 对联合处理的反应强于单独处理，提供了含微环境模型中的组合药物数据。
作者提出扩大临床病例，继续比较组装体与单独类器官的药物反应，尤其是免疫检查点治疗。Matrigel 成分复杂且存在批次差异，也可能在长期培养中逐渐流出结构；研究团队计划探索不依赖 Matrigel 的替代材料。
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