用肺血管模型解释临床试验差异
美国 United Therapeutics 团队在 npj Systems Biology and Applications 报道肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）模型，用虚拟人群模拟口服曲前列尼尔的临床试验。
模型连接前列环素、一氧化氮和内皮素信号，以及肺血管平滑肌的收缩与增殖。细胞和血管变化先转换为肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR），再映射至 6 分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）。
研究同时纳入曲前列尼尔、他达拉非和安立生坦，分别代表前列环素相关药物、磷酸二酯酶 5 抑制剂和内皮素受体拮抗剂。背景治疗改变了新增药物能够产生的作用。
不同试验的疾病严重程度、背景药物、病程和给药安排不同。研究把这些差别放入同一框架，观察为何部分试验的步行距离改善较小。
4909 名虚拟受试者按临床资料重新加权
团队生成 5000 套生理与信号参数，分别模拟安慰剂及各治疗条件，并剔除产生 100–600 m 范围外步行距离的参数组，保留 4909 名候选虚拟受试者。7 个参数用于表示信号和生理差异，病程还单独采样。
校准使用 FREEDOM-M、PHIRST、ARIES-1、FREEDOM-C 和 FREEDOM-C2 的结果。研究根据临床功能等级分别调整虚拟个体的权重，使人群能够匹配多种治疗条件。
PVR 与步行距离的映射另使用 FREEDOM-EV 的个体基线资料。后续比较保留了该试验的治疗效应用于预测检查，但基线映射已经利用其数据。
步行测量的随机波动和安慰剂改善也进入模拟。随机波动采用标准差为 30 m 的正态分布，依据健康人重复测量资料，并假定这一波动也适用于 PAH 患者。安慰剂反应依据 FREEDOM-M 估计，初始幅度为 20 m、时间常数为 17 周，再用于其他虚拟试验。
已校准试验重现了主要疗效幅度
每种条件按临床样本规模重复模拟 100 次试验。比较指标为治疗组相对于安慰剂组的 6MWD 差异：FREEDOM-M 第 12 周的实测值为 23 m，模型中位数为 25 m，100 次模拟的范围为 6–39 m。
PHIRST 第 16 周的实测与模拟中位数分别为 33 m 和 29 m；ARIES-1 第 12 周为 51 m 和 44 m。联合背景治疗的 FREEDOM-C 与 FREEDOM-C2 治疗差异较小，模型也得到较低的变化幅度。
在这些背景治疗条件下，100 次模拟中约 31% 得到统计学显著的新增曲前列尼尔效应。临床单次结果与多次虚拟试验的成功比例是不同的比较方式。
急性血管阻力变化仍存在偏差。例如他达拉非和曲前列尼尔模拟的阻力下降范围，未完全达到相应临床参照的平均下降幅度。模型对不同终点的拟合程度因此有所不同。
后续试验的显著改善被预测得过早
FREEDOM-EV 未用于前述疗效权重校准。模型对 4、8、12、24、36 和 48 周的治疗差异进行预测，模拟得到显著效应的比例依次约为 6%、43%、66%、99%、99% 和接近 100%。
真实试验只在第 36 和 48 周出现相应显著改善，第 24 周尚未达到这一结果。预测抓住了随时间改善的方向，但较早把治疗差异判断为显著。
作者分析认为，后期虚拟人群的波动小于真实人群，导致显著性被高估。FREEDOM-EV 的功能等级和背景药物构成也与前两项联合治疗试验不同。
FREEDOM-EV 中功能较好的Ⅰ/Ⅱ级患者占 66%，前两项试验分别为 21% 和 26%；该试验仅使用单类背景药物，前两项则有较多双类背景治疗。这些差别在模型中影响新增药物的幅度。
人群筛选提高模拟成功率，标志物尚待验证
模型分析发现，局部内皮素 1 生成较高、前列环素生成较低的虚拟患者，对新增曲前列尼尔的阻力改善较大。团队选择内皮素 1 生成高于中位数、前列环素生成低于中位数的虚拟患者构建富集人群，并把双类背景治疗比例降低至 5%。
另一组分析重复模拟 1000 次 FREEDOM-C 和 C2。按实际样本规模 350 人和 310 人，完整人群的成功比例为 23% 和 22%；同时采用上述筛选与背景治疗调整后，分别增至 81% 和 75%。
这组重复次数和条件与前面的 100 次校准模拟不同。成功率上升表示模型假设下的试验设计变化，尚没有相应入组策略的临床试验结果。
模型中的内皮素参数代表肺部局部生成，血浆浓度未必能直接代表该参数；前列环素还会较快降解。把模拟筛选转化为实际入组规则，需要可测量并与模型对应的标志物。
肺循环模型未体现区域病变
模型把肺循环概括为一个整体，尚未表示区域病变、复杂血流和全部患者协变量。药代数据来自有限患者，未能模拟个体暴露差异，因此高剂量在模型中总对应高血浆浓度；步行距离与 PVR 的关系也经过简化。
本研究的实际价值是将背景治疗、病程和人群组成放入疗效预测，并暴露显著性判断的偏差。后续数据可以分别改善暴露、生理变化和临床终点的对应关系。