前药经过代谢后影响其他组织的多模型概念
前药代谢与后续组织药物作用的概念示意。(J&E Bio)(J&E Bio)

评价前药作用需要模型具有代谢功能

来自美国维克森林大学(Wake Forest University)的作者在 2016 年综述中讨论类器官芯片与多类器官“人体芯片”的药物用途。作者以结直肠癌治疗药物 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)及其前药替加氟为例:替加氟在给药时尚未活化,需要经过代谢,通常由肝细胞参与这一过程。

因此,体外前药研究若只观察靶组织而缺少代谢活跃的肝模型,就可能遗漏活性药物的形成。作者提出连接肝类器官与其他组织或肿瘤模型,使药物转化与后续组织作用能够在同一平台中被考察。

多组织模型用于观察靶组织之外的药物作用

综述指出,人体组织还受到其他部位的代谢、激素、血管和神经信号影响。药物在靶点之外的组织中产生的毒性,也可能影响其临床使用。单一类器官适合部分问题,但难以覆盖这些组织间关系。

综述回顾的早期多组织装置常使用细胞系或动物细胞。作者认为,这些系统还需进一步采用具有相应生理功能的人源细胞,以更准确模拟人体生理和药物反应。

低通量和共用培养液仍限制药物筛选

在结论中,作者指出,当时的平台多在低通量条件下培养,能够测试的化合物和实验条件有限;功能较完整的不同细胞类型往往需要不同培养液,联用系统因此要兼顾各组织的维持需求。小型化、传感技术及更通用的培养液被列为后续改进方向。

来源与延伸阅读

  1. Organoid-on-a-chip and body-on-a-chip systems for drug screening and disease modeling. Drug Discovery Today. 2016;21(9):1399–1411. doi:10.1016/j.drudis.2016.07.003 ↗