
化疗配对结果来自小规模患者模型
韩国天主教大学(The Catholic University of Korea)等机构的作者在 Translational Lung Cancer Research 发表综述,梳理肺癌类器官用于药物评价和新药研发的研究。类器官为比较肿瘤细胞对化疗、靶向药和抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的反应提供了人源模型,但不同研究的样本数、药物和判定指标各不相同。
综述汇总的一项研究将 4 个患者来源类器官的依托泊苷与顺铂联合药敏结果,与临床反应比较。其中 2 例临床为部分缓解,2 例为疾病进展,体外判断与患者的临床反应一致。这一配对示例展示了药敏关联,样本规模尚不足以说明该组合在广泛患者中的预测性能。
靶向药的敏感性和特异性需要同时看
作者指出,肺癌类器官可以呈现与驱动基因有关的药物反应。综述中,一项比较显示,携带表皮生长因子受体(EGFR)第 19 外显子缺失的模型对厄洛替尼更敏感,而 3 个 EGFR 野生型模型与该模型的反应不同。模型的分子背景因此是解释药敏差异的重要条件。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂的一个研究示例报告,克唑替尼、阿来替尼和布格替尼的敏感性分别为 5/5、3/3 和 5/5,对应特异性为 8/12、10/12 和 10/12。这组结果的敏感病例数很少;特异性分母为 12,其中仍有未被正确分类的病例。
MET ADC 在获得性耐药模型中观察到作用
ADC 评价还涉及靶点表达、药物进入细胞和载荷作用等环节。综述列举了肝细胞生长因子受体(MET)靶向 ADC REGN5093-M114 在 5 个肺癌患者来源类器官中的实验;这些模型具有 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药及 MET 扩增。研究以细胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)相关信号评价存活,观察到药物抑制作用,并讨论 MET 拷贝数与作用强度的关系。
这一示例的直接终点是体外细胞存活变化,评价对象是特定耐药背景下的 5 个模型。ADC 的患者疗效与临床预测能力,还需相应的临床资料检验。
微环境不足限制了药物结果的外推
作者把肿瘤微环境的保留程度列为重要限制。单纯肿瘤类器官难以完整呈现患者组织中的基质、免疫和其他成分,不同药物依赖这些成分的程度也不同。药敏评价因此需要同时交代模型组成、药物机制和比较对象。
综述支持将类器官用于候选药物和患者药敏研究,同时强调更完整的微环境和进一步验证。所汇总的小队列关联和体外抑制结果,仍需通过更充分的临床资料评价其适用范围。