临床肝酶信号促成机制研究
安斯泰来（Astellas）与 Simulations Plus 等团队在 Clinical Pharmacology & Therapeutics 回顾非唑奈坦（fezolinetant）的肝毒性建模。该药作用于神经激肽 3 受体，用于更年期血管舒缩症状；研究关注进入Ⅲ期试验前怎样比较剂量风险。
Ⅱb 期试验有 352 名参与者，其中 9 人出现转氨酶超过正常上限 3 倍。团队因此将既有临床暴露资料、体外毒性机制和 DILIsym v7A 定量系统毒理学模型结合，分析非唑奈坦与主要代谢物 ES259564。
生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型以两项Ⅰ期研究中的药物和代谢物浓度校准，再估算肝内暴露。药效及获益评估另有临床依据，肝毒性模型主要支持安全性和剂量讨论。
细胞与球状体给出不同机制信号
体外实验覆盖胆汁酸转运体、线粒体呼吸和氧化应激。HepG2 细胞中的耗氧率在 1 和 24 小时测量；氧化应激同时使用 HepG2 与 HepaRG 球状体，分别观察较短和较长处理时程。
非唑奈坦没有显示对胆汁盐输出泵的明确浓度依赖抑制，代谢物对另一些转运体有较弱作用。药物与代谢物均表现出不同程度的线粒体呼吸链抑制，这些结果被转换为模型参数。
HepG2 中没有观察到明显活性氧增加，HepaRG 球状体在 72 小时出现氧化应激信号，336 小时则没有同样信号。模型采用了较早球状体结果；这组时间差异的机制尚未在研究中完全解释。
HepG2 平行样本直接测量细胞内药物浓度，球状体中的浓度则依据培养液浓度与预测肝分配系数估算。模型因此分别采用实测浓度和估计浓度作为输入。
健康人与脂肪肝模型呈现不同敏感性
健康人群模型含 285 名虚拟受试者。30、45 和 60 mg 每天 1 次、持续 12 周的场景中，没有预测到丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）超过正常上限 3 倍；总日剂量更高时，部分受试者出现肝酶和胆红素升高。
其中每天 180 mg 的两种安排，均有 5/285 人出现 ALT 升高。机制分析中，同时去除原药和代谢物的呼吸链抑制作用后，这些反应消失，去除活性氧作用则没有改变反应人数，提示线粒体机制的主要贡献。
研究另使用伴代谢综合征的脂肪肝（metabolic syndrome associated fatty liver disease，MAFLD）虚拟人群，纳入较弱线粒体功能及脂毒性背景。相对于该人群原有的较高肝酶基线，药物组的升高频率只增加一部分。
45 和 60 mg 场景中，有 1 名高度敏感的虚拟受试者同时出现 ALT 和胆红素升高。加入线粒体生物发生这一适应性机制后，该反应被缓解；它对风险估计的影响来自模型中的机制设置。
后续临床比较保留了模型的偏差
在建模后开展的Ⅲ期试验中，30 与 45 mg 组的转氨酶升高比例分别为 1.2% 和 2.3%，安慰剂为 0.9%，这些数值对应时间校正后的 52 周观察。论文还以 12 周图形比较预测与实际肝酶、胆红素分布。
健康人群模型低估了Ⅱ期和Ⅲ期临床肝酶升高频率，MAFLD 模型则高估。研究尚未建立专门代表更年期症状女性生物参数分布的虚拟人群，也未把模型易感特征准确对应到年龄、性别和体重。
此前的大鼠与食蟹猴研究未观察到 ALT 或胆红素升高，团队借助机制建模分析临床中出现的转氨酶信号，并比较剂量风险。这项回顾展示的是该开发阶段的决策过程：先定位可能机制，再比较不同暴露及人群背景，最后用后续试验评价预测。