用多细胞模型观察细胞因子的不同作用
罗氏（Roche）位于瑞士和德国的团队，在 Frontiers in Cell and Developmental Biology 报告了一种含免疫细胞的结直肠癌复合类器官应用。模型将患者来源肿瘤类器官、与肿瘤同源的癌相关成纤维细胞，以及异体外周血单个核细胞组合在胶原基质中。
研究关注干扰素 γ（interferon gamma，IFNγ）及靶向其受体的候选分子。IFNγ 能诱导免疫相关变化，同时也会增强部分免疫抑制反馈；多细胞模型用于比较这些作用发生在哪类细胞，以及组织增殖、趋化和免疫标志如何同时变化。
模型规模和细胞组成影响检测条件
研究沿用已有的三维共培养平台，并比较不同体积的构建物。较大的构建物虽然增加组织总量，却出现更明显的坏死核心和成纤维细胞形态变化，因此后续实验采用较小的基线体系，以维持适合评价基质及免疫响应的组织状态。
成像显示，肿瘤上皮结构被成纤维细胞网络包围，免疫细胞能够进入肿瘤较密集区域，但更多分布在基质丰富处。来自 6 位患者的模型接受单细胞测序，检出肿瘤细胞、成纤维细胞以及多种淋巴和髓系细胞。
这里的肿瘤与成纤维细胞来自同一患者，免疫细胞则为异体来源。这样的配置有利于研究细胞间相互作用，也可能带来基线免疫反应；体系尚未包含功能性血管，免疫迁移和药物递送仍不能完整对应体内过程。
IFNγ 同时增强趋化与免疫抑制标志
IFNγ 处理后，模型组织面积和 Ki67 阳性比例下降，培养液中的 CXCL10 分泌增加。不同患者来源模型的响应幅度不同；在迁移实验中，处理组提高了 CD8 阳性 T 细胞向下室的迁移。
细胞因子检测还观察到多种促炎介质变化。其中 IL-6 虽总体升高，却没有达到统计学显著。组织染色显示，MHC-I 和 PD-L1 均增加，并以基质区域的变化较明显。
单细胞分析将这些变化进一步分配到细胞类型。成纤维细胞对 IFNγ 的整体转录响应最强，表现为肌成纤维细胞相关特征减弱、抗原呈递相关特征增强；MHC-II 相关基因的增加还获得了蛋白染色支持。研究未直接验证这些细胞对特定抗原的呈递功能。
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靶向分子较少诱导 PD-L1，其他效应也有所减弱
团队评价了以成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）为定位对象的 IFNγ 受体激动剂。设计目标是将受体激活更多集中于肿瘤基质，并减弱广泛 IFNγ 暴露带来的部分反应。
与重组 IFNγ 相比，靶向分子仍可诱导 CXCL10，但整体活性较弱，也较少诱导 PD-L1。其 Ki67 降低和 CD8 阳性 T 细胞迁移增加主要表现为趋势，在所测条件下部分比较未达到统计学显著。
因此，模型检测到的是一组需要一起权衡的变化：趋化信号、组织增殖、免疫抑制标志以及细胞类型特异性反应。降低 PD-L1 诱导的同时，其他功能效应也减弱；现有数据尚未确定何种减弱程度对应最佳药效平衡。
不同终点使用不同患者子集
论文中的 6 位患者对应模型单细胞组成分析；组织面积比较为 3 位患者，Ki67 与多项细胞因子比较为 4 位患者，部分靶向分子比较使用 3–4 位患者来源模型。不同检测采用的患者子集各自构成结果范围。
这项工作提供了用人源多细胞体系比较细胞因子药理作用的实例。它特别揭示了基质的响应和功能终点之间的差异；T 细胞迁移、细胞活化与直接肿瘤杀伤属于不同问题，本文主要评价前两类相关变化。