比较 4 名患者不同 CFTR 基因背景的肠类器官
俄罗斯医疗遗传研究中心（Research Centre for Medical Genetics）等机构在 International Journal of Molecular Sciences 研究了囊性纤维化相关 N1303K 变异的药物反应。研究以患者肠类器官检测囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的功能，并追踪其中 1 名患者的治疗后变化。
4 名患者均携带 N1303K，另一个等位基因分别为 2143delT（2 名）、3821delT（1 名）和 G461E（1 名）。研究另设置 F508del 纯合患者及健康供者的模型作对照，比较不同基因背景的残余通道功能。
CFTR 功能影响上皮离子和液体转运。团队加入 forskolin 刺激后，连续成像检测类器官膨胀，以投影面积相对起始值的变化和曲线下面积衡量功能反应。健康对照具有明显腔隙，几条患者模型的腔隙较小、壁较厚。
三药组合的效果随基因背景和刺激强度而变
研究比较 ivacaftor（VX-770）单药、加入 lumacaftor（VX-809）或 tezacaftor（VX-661）的双药组合，以及 elexacaftor、tezacaftor 和 ivacaftor 三药组合（ETI）。校正剂在检测前 1 天加入，ivacaftor 与 forskolin 同时加入，随后观察 60 分钟。
在 0.128 µM forskolin 刺激下，两条 N1303K/2143delT 模型的双药反应很弱，N1303K/3821delT 模型有少量反应，加入 ETI 后后者的曲线面积超过 1000 任意单位。N1303K/G461E 模型本身具有较高残余功能，对药物的反应也较明显。
提高 forskolin 至 5 µM 后，4 条 N1303K 模型都出现 ETI 反应。4 名患者对应模型的膨胀曲线面积分别为 1465、3080、2514 和 4091 任意单位；同样带有 N1303K/2143delT 的前 2 条模型，反应幅度仍不同。
4 条模型对相同药物的反应幅度存在差别，低 forskolin 刺激下尤其明显。研究对每条培养模型进行 3 次生物学重复、每次 4–6 个技术重复，以均值和标准差报告药物反应。
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1 名患者的肠功能与临床随访
受治疗可及性限制，研究只追踪了患者 1 的 ETI 治疗。该患者为 19 岁男性、N1303K/2143delT，自 2022 年 12 月开始治疗，2023 年 3 月复查；其治疗前已有常规呼吸道及胰腺相关支持治疗。
3 个月后，体重由 70 kg 增至 72 kg，BMI 由 21.6 增至 22.2 kg/m²；第 1 秒用力呼气容积占预计值的比例由 84.1% 增至 88.8%，增加 4.7 个百分点。患者还报告咳嗽、疲劳和腹部不适减轻。
治疗前后分别取得直肠活检，进行离体肠短路电流测量。forskolin 刺激后的电流密度变化由 4.33 升至 8.33 µA/cm²，但仍低于健康对照的 26.72 µA/cm²。与此同时，汗液电导率由 103 变为 117 mmol/L，未出现改善。
体外功能、离体组织与随访共同记录药物反应
肠类器官提供了可重复的药物功能比较，治疗前后活检电流则补充了患者上皮的离体反应。两种检测使用不同 forskolin 条件，指标分别为类器官面积变化和组织电流密度。
作者将这项工作作为 N1303K 三药组合反应的支持资料，同时讨论了临床获得治疗的限制。4 条体外模型与 1 名患者的 3 个月随访构成当前证据范围，尚未形成更大规模、由模型预测结果指导治疗的验证队列。