细胞周期模型描述药物浓度与肿瘤生长变化
ATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related）是参与 DNA 损伤应答的激酶。抑制 ATR 后的药物效果与浓度、暴露时间及联合放疗安排有关。阿斯利康（AstraZeneca）与美国 RES Group 团队在 Scientific Reports 报道系统药理研究，以 AZD6738 为例，将细胞实验纳入肿瘤药代药效模型。
研究采用 LoVo 人结直肠癌细胞系。这一细胞系的 ATM（ataxia telangiectasia mutated）介导的 DNA 损伤应答通路受损，适合观察抑制 ATR 后的 DNA 损伤与生长变化。团队同时记录损伤标志物 γH2AX 和图像中的细胞核数量，追踪药物作用过程。
计算模型将细胞分为 G1、S、G2/M 等阶段，再加入复制压力及电离辐射造成的损伤状态。药物抑制损伤 S 期细胞恢复进入正常周期的过程，使模型能够描述损伤积累、细胞周期延迟和细胞数量减少。
浓度变化与撤药实验共同用于校准
细胞在 96 孔板中培养，AZD6738 设置 0.3–30 μM 的 5 个浓度点，另设培养液和 0.1% DMSO 对照。团队还采用 2 Gy X 射线处理，观察放射损伤后的变化。
免疫染色显示 γH2AX，核染色与固定图像分析用于细胞计数。团队将核内荧光超过预设阈值的细胞计为 γH2AX 信号升高，再除以该孔细胞总数，得到损伤相关信号升高的细胞比例。
药物作用约 16 小时后，γH2AX 信号达到较高水平。团队在这一时间撤去药物、洗涤并换入培养液，继续观察损伤信号和细胞数量。持续暴露数据与撤药后数据一起约束模型中的损伤及恢复速率。
模型再现损伤积累与撤药后的变化
从 0.3 μM 到超过 3 μM，γH2AX 反应由较低水平转向接近饱和，实验中的信号可持续超过 70 小时。模型能够描述浓度—时间曲线，γH2AX 与细胞计数的拟合决定系数分别为 0.77 和 0.72。
撤药后的 γH2AX 与细胞数量变化同样被模型捕捉，两项拟合的决定系数均为 0.87。药物持续作用与撤去后的恢复过程提供不同信息，使模型能够区分损伤形成与修复。
研究进一步以 10 μM AZD6738 处理后的细胞周期分布检验模型。实验和模拟均显示，S 期细胞增加、G2/M 期细胞减少。24 小时的 caspase-3 检测还显示，超过 3 μM 时，细胞周期变化伴随凋亡相关信号。
模型将损伤 S 期中长期不能恢复的细胞按一定速率移出细胞群体，用这一过程描述细胞丢失。
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加入肿瘤结构后，与移植瘤结果比较
培养板中的细胞直接接触药物，实体肿瘤内部的增殖和暴露情况更复杂。团队将细胞周期模型加入既有肿瘤结构模型，区分外部增殖层与内部相对不增殖区域，并允许细胞在两部分之间转移。
结合药代浓度曲线后，模型模拟 AZD6738 重复给药引起的 γH2AX 变化与肿瘤体积变化，再与 LoVo 小鼠移植瘤实验比较。原文报告，这一步没有再用动物结果重新拟合细胞模型参数，预测与单药及联合放疗的观察趋势相符。
这种组合把体外高内涵实验提供的细胞过程，与药物暴露和整体肿瘤大小联系起来。随后，团队用预计人体药代曲线探索不同用药与放疗时间安排，为早期临床设计提供模型参考。
可测细胞过程决定模型能解释的范围
该模型围绕一类 ATR 抑制剂、LoVo 细胞及复制压力相关损伤建立。DNA 修复通路之间的交互没有完整建模，γH2AX、细胞数量和细胞周期是主要校准与检验指标。
论文将这套方法用于探索剂量和时序，并提出体外数据有助于缩小后续动物剂量探索范围。研究报告的直接验证包括细胞实验与小鼠移植瘤比较；人体方案仍属于模型辅助设计。