恶性积液为晚期肺癌模型提供主要来源
韩国延世大学（Yonsei University）团队在 Clinical Cancer Research 报道了晚期肺腺癌类器官的靶向药研究。工作同时考察 3 个问题：模型药物反应能否对应临床结局，二维培养是否会改变反应，以及类器官能否帮助比较少见分子背景下的治疗方案。
2018 年 6 月至 2020 年 3 月，团队从 100 份样本成功建立 83 个肿瘤类器官，另建立 1 个正常样模型。83 个肿瘤模型中，77 个来自恶性积液，其余来自脑转移、骨转移或肺内原发肿瘤。
模型采用 Matrigel 和气道类器官培养液。61 个生长较稳定的模型接受全外显子测序，55 个接受 RNA 测序。在有对应临床检测结果的 41 例中，38 例模型的驱动变异与原肿瘤检测一致。作者也报告了可能与交叉污染及不同检测方法有关的个别差异。
药敏与 9 名患者的靶向治疗结局对应
药物实验将培养后的类器官转至超低吸附 96 孔板，在含 5% Matrigel 的培养液中加药，以 CellTiter-Glo 3D 测 ATP 信号。IC50 由 3 次生物学重复计算，每次包括 3 个技术重复；研究用 100 nM 作为敏感与耐药的分界参照。
临床比较包括 8 名 EGFR 突变患者和 1 名 ROS1 阳性患者。5 名患者的无进展生存期超过 9 个月，其中 4 个对应模型为敏感；3 名低于 9 个月的患者中，2 个模型为耐药。另 1 名患者在数据截止时仍接受奥希替尼治疗。
按这组已能判定的生存结局，模型分类的一致率为 75%。研究还用相应靶向药处理模型 3 天，比较 ATP 活力相对于加药前的变化：临床部分缓解组的多数模型信号下降，疾病稳定组的多数模型继续增长。
同一模型转为二维培养后，药物反应可能变化
团队尝试把上述 9 个模型转为胶原包被平板上的二维培养，5 个成功。与原三维类器官比较，其中 2 个模型的靶向药敏感性不同，1 个二维模型未能对应患者的实际反应。
YUO-004 保留 EGFR L747P 变异，但二维培养对吉非替尼较敏感，三维培养则不敏感。把二维细胞重新放回三维条件后，吉非替尼 IC50 再次升高。另一个同样带有 EGFR L747P 的 YUO-050，在不同培养条件下都保持吉非替尼耐药。
YUO-004 的三维条件伴随较高 Src 和 STAT3 磷酸化。加入 Src 抑制剂达沙替尼后，模型对吉非替尼的敏感性增加；YUO-050 没有同样变化。作者据此认为，培养条件相关信号可以影响某些模型的药物结果。
比较少见突变模型的靶向药和联合用药
YUO-071 带有 EGFR 激活变异和 BRAF G464A。模型对达拉非尼与曲美替尼组合有反应，长期处理还降低了相对于起始时的活力。对应患者在接受该组合 1 周后影像显示肿瘤缩小，但约 2.5 周后因脑血管意外死亡，未取得更长随访。
这名患者不同样本中同时检出 BRAF G464A、BRAF V600E 及 EGFR C797S 等变异。作者指出，BRAF V600E 和 G464A 对临床反应的各自贡献仍待确定。类器官提供了直接测试治疗组合的材料，患者体内同时存在的多个突变克隆则增加了临床结果解释的难度。
对 EGFR L747P 模型，阿法替尼和达可替尼的作用强于测试的一代与三代 EGFR 抑制剂。阿法替尼也延缓了 YUO-004 移植瘤生长；YUO-050 对应患者接受阿法替尼后，无进展生存期为 9.5 个月。
研究还在 ERBB2 外显子 20 插入与 RET 融合模型中比较多个药物，分别观察到波齐替尼和普拉替尼较强的体外作用。正常样类器官用于同一体系中的相对选择性比较。这部分属于模型药物评价，患者对应疗效主要来自前述少量临床案例。
回顾性模型研究需要更大临床队列
临床对应分析来自已有类器官库和测序资料，属于回顾性研究。部分模型无法维持二维培养，显示不同培养形式能覆盖的肿瘤材料也不同。作者提出，后续研究应预先确定检测时间窗，并在更大队列中验证模型对治疗反应的预测表现。