先用遗传与组学资料缩小候选范围
阿尔茨海默病已有大量遗传资料，但把关联转化为药物靶点仍有困难。Nature Neuroscience 新研究整合全基因组关联、多组学、人源细胞模型和电子健康记录，尝试从多个角度优先选择候选靶点。
研究从 1,229 个可成药靶点出发，结合脑组织蛋白及基因表达数量性状位点资料，使用孟德尔随机化分析（Mendelian randomization，MR）检验与疾病风险的关系，再用 alzMR 评分比较多数据集的证据。
不同人群的候选结果需要按各自证据解释
在欧洲祖源资料中，研究先识别 73 个相关候选，再结合更具体的遗传和药物证据重点讨论 19 个靶点。在非洲祖源资料中，7 个靶点获得提示性支持；其数据规模与采用的统计条件不同。
这些结果涵盖淀粉样蛋白、tau、炎症、神经调节和代谢等方向。筛选阶段用于优先排序，后续仍需相应功能模型检验。研究据此选择 EPHX2 进行人源细胞与动物层面的进一步分析。
保护性变异在人源神经元和类器官中降低 pTau
EPHX2 编码可溶性环氧化物水解酶。研究将较低疾病风险相关的 p.Arg287Gln 变异带入患者来源诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）模型，观察其对蛋白表达及 tau 磷酸化的影响。
人源前脑神经元与脑类器官中的比较显示，保护性变异降低磷酸化 tau。后续同基因背景分析也支持 EPHX2 蛋白降低，并伴随神经保护、分化和存活相关程序变化。这里验证的是候选变异与细胞表型的关系。
研究还在 5xFAD 小鼠中检验 EPHX2 抑制剂 EC5026，观察到相关病理及认知指标改善。药物结果来自动物实验，人源类器官部分则提供了靶点方向的功能依据。
健康记录用于寻找药物重定位线索
研究另分析 111,680 名轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者的健康记录，比较 210 种常用药物与后续阿尔茨海默病发生的关系，并使用多种暴露模型及混杂因素调整。
其中 12 种药物在多种分析中都与较低发生风险相关，包括 trazodone 和 baclofen。trazodone 还在另一独立数据库中，与活性比较药 escitalopram 进行比较。此类观察结果为药物重定位提供线索，与类器官功能及动物实验分别构成证据。
作者指出，多个遗传队列存在参与者重叠，分析结果之间因此并不完全独立。健康记录中的诊断也较少获得正电子发射断层成像或脑脊液生物标志物确认，后续需要用经过生物标志物确认的队列继续检验。