药物研究需要先辨明类器官中的病理指标
2024 年 8 月 1 日，美国索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）和加州大学圣迭戈分校（University of California, San Diego）等机构的 Sarah Fernandes 等人在 Frontiers in Neuroscience 发表综述，讨论人源脑类器官与三维模型如何用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）研究。
作者把人源模型的扩展与候选靶点发现、药物开发及高通量筛选联系起来，同时讨论模型自身状态对结果的影响。培养应激、发育阶段与神经网络功能，是解释 β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和磷酸化 tau 等指标时需要考虑的不同因素。
氧和营养供应不足会影响疾病指标的解释
缺少血管的脑类器官受到氧和营养扩散的限制，内部可出现细胞应激与坏死。综述指出，细胞应激本身又与 AD 相关蛋白变化存在联系，因此模型中 Aβ 或磷酸化 tau 的变化，需要结合组织供给和细胞状态判断。
文中援引的一个代谢干预例子来自人神经母细胞瘤 SK-N-SH 细胞：抑制葡萄糖代谢后，磷酸化 tau 增加；移除相应化合物后，水平回到先前状态。这是另一种细胞体系中的观察，用于说明代谢条件与 tau 指标的联系。
不过，不同研究对应激的观察并不完全相同。一些单细胞转录组比较发现，类器官的糖酵解与内质网应激相关基因较高，细胞类型特征也受影响；另一些长期或纵向研究则观察到应激通路的波动或较稳定水平，部分祖细胞的缺氧相关表达与胎儿组织相近。
这些观察要求研究者分别确认模型的代谢和应激状态。综述建议加入相关对照、减少细胞应激，以便解释疾病相关指标。
解读 tau 信号，需要区分胎儿发育与 AD 病理
干细胞来源脑类器官通常保留早期脑发育程序。综述指出，AD 相关 tau 丝状聚集物涉及 6 种 tau 异构体，而胎儿期的 tau 组成不同；胎儿 tau 本身也可具有较高磷酸化水平。
这使 tau 检测有了明确的发育背景：某种磷酸化模式在发育过程中出现，与成年疾病中的相似信号，含义可能不同。作者强调，应区分模型的胎儿发育特征与 AD 发病相关变化。
文中也列举了一种培养 25 周的三维神经模型，检测到全部 6 种成人 tau 异构体，但比例仍不同于成人脑。另一些长期脑类器官研究发现出生后样的 RNA 编辑和受体亚基变化。不同成熟指标提供的是各自层面的证据。
这些结果说明，长期培养可让模型呈现更多成人相关蛋白形式或出生后样特征。作者仍强调，应结合具体蛋白组成和神经功能评价成熟程度，再判断其对年龄相关疾病的研究价值。
神经网络功能为分子指标增加另一层观察
综述介绍的微电极阵列研究观察到，随着类器官中的神经元和网络逐渐成熟，类器官的平均放电率、突发活动和同步性发生变化。谷氨酸受体拮抗剂或 γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂可以减少放电，支持兴奋性与抑制性神经元共同参与自发网络活动。
在一个家族性 AD 例子中，研究比较了 1 条 PSEN1 变异细胞系、1 条 APP 变异细胞系与 1 条同基因背景对照。在第 2 个月，PSEN1 模型的 Aβ42/Aβ40 比值升高，APP 模型的总 Aβ 增加，两类模型的平均放电率都升高。研究由此同时观察了分子指标和神经网络功能。
作者据此认为，类器官中的神经元可形成具有功能联系的网络，有助于研究 AD 相关遗传背景对神经网络活动的影响。
规模化药筛与屏障模型仍是发展方向
结尾讨论了血脑屏障、微流控和多系统模型的结合，希望更完整地观察细胞互作与候选药物作用。作者同时指出，这些体系走向系统性的高通量筛选仍有扩展规模的困难。
作者认为，人源多细胞体系有助于研究年龄相关疾病和药物开发，但对成年脑结构与行为的覆盖仍有限。研究这些问题时，非人动物模型与死后人脑组织仍各有用途。