一个家族中的 ACTN2 变异成为建模对象
肥厚型心肌病患者之间的致病变异和临床表现存在差异，患者细胞可帮助研究具体病因与药物反应。德国研究者在 EMBO Molecular Medicine 报道一个 ACTN2 c.740C>T（p.T247M）变异家族，将细胞建模、药物干预和家族成员的临床观察联系起来。
ACTN2 编码肌节蛋白 α-actinin 2。先证者、其儿子和姐妹均携带该变异并患有肥厚型心肌病。团队从先证者的皮肤成纤维细胞建立诱导多能干细胞（iPSC），再用 CRISPR/Cas9 纠正变异，得到相同遗传背景的参照细胞；另 1 名无亲缘供者的细胞作为补充参照。
研究同时使用二维心肌细胞和三维工程化心脏组织（EHT）。每个 EHT 由 80 万个心肌细胞与纤维蛋白基质形成，培养后通过支柱偏转测量收缩力；二维培养则用于细胞形态、离子电流等分析。
收缩增强与舒张变慢在患者组织中同时出现
二维培养中，患者心肌细胞面积较大，肌原纤维排列更紊乱。以 1 Hz 起搏时，患者 EHT 的峰值收缩力比无亲缘参照高 58%，比基因纠正参照高 19%；相应舒张时间分别延长 54% 和 17%。
研究者还将组织透化后测量不同钙浓度下的收缩力。患者 EHT 的肌丝对钙更加敏感，患者手术获得的心肌组织也显示相近方向的变化。这些结果为舒张变慢提供了细胞与组织层面的解释。
基因纠正参照与无亲缘参照的部分形态、收缩力和舒张时间也有差异。作者强调同一遗传背景配对在患者建模中的作用，以减少不同细胞系差异对变异效应判断的影响。
电生理与计算模型指向 L 型钙电流
患者 EHT 的动作电位时程延长，二维心肌细胞的 L 型钙电流密度也更高。研究者在计算模型中将相应电流提高 50%，模拟得到动作电位延长、舒张变慢和收缩力增强，方向与实验一致。
蛋白相互作用实验在 HL-1 细胞中进行。加入钙通道辅助亚基后，正常 α-actinin 2 与通道复合物的结合增强，而变异蛋白没有出现相同的增强。这为离子通道功能变化提供了线索；具体分子机制仍需进一步研究。
地尔硫䓬对患者组织的作用强于纠正参照
团队用 L 型钙通道阻断剂地尔硫䓬测试模型。3 μM 处理 15 分钟后，患者 EHT 的收缩力下降 29%，基因纠正参照下降 11%；舒张时间分别缩短 24.2% 和 11.7%。药物也更明显地缩短了患者 EHT 的动作电位时程。
收缩和舒张比较包含患者组 23 个 EHT、纠正组 18 个 EHT，两组各来自 2 次分化。动作电位药物比较则为两组各 6 个 EHT、各 1 次分化。
模型中的较强药物反应，与患者细胞较高的 L 型钙电流一致。研究据此选择了可以在临床使用、主要作用于心脏的钙通道阻断剂开展后续观察。
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同一家族 2 位患者用药后 QTc 缩短
先证者当时仍接受其他抗心律失常治疗，研究者将地尔硫䓬用于其患病儿子和姐妹。儿子原有降压方案中的氨氯地平被替换为地尔硫䓬；姐妹则加入地尔硫䓬并调整原有降压用药。论文记录的地尔硫䓬剂量为每日 2 次、每次 90 mg。
论文正文报告，儿子的校正 QT 间期（QTc）从 460 ms 缩短到 387 ms；24 小时心电图中的平均 QTc 则由 446 ms 降至 418 ms。姐妹的 12 导联 QTc 从 477 ms 降至 439 ms。
这项病例研究把 1 位患者的体外模型与同一家族 2 位患者的用药观察相联系。作者提出继续随访，以评估 QTc 变化的长期临床意义，以及治疗对心律失常和心脏结构进展的影响。