vanoxerine 临床风险信号与人源模型检验
Vanoxerine 曾被研究用于房颤治疗，但临床开发中出现促心律失常风险。2025 年 7 月 26 日，FDA 与加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）研究者发表论文，使用 2 种人源心脏 NAMs 分析该药物怎样影响电活动、钙信号与组织收缩。
作者围绕尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）相关风险展开研究。该药物可作用于多个心脏离子通道，而既有体外研究对异常活动的观察并不完全一致。研究团队因此将不同的人源模型与功能指标结合，以更完整地描述药物引起的兴奋—收缩变化。
三维心脏 MPS 与二维 MEA 的测量范围
一套平台为复杂心脏微生理系统（microphysiological system，MPS），包含人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cell，hiPSC）衍生的多种心脏相关细胞。模型形成三维组织，并依次测量膜电压、细胞内钙信号和收缩，研究电活动与机械收缩之间的联系。
另一套平台采用 hiPSC 来源的心肌细胞与多电极阵列（multielectrode array，MEA），测量二维细胞层的细胞外电活动。2 种平台的细胞来自不同健康背景供者，在培养环境、组织结构和测量方式上存在差别；本研究分别使用它们检验药物作用，并没有在完全相同条件下进行平台性能对照。作者将 MEA 定位为较高通量的电生理工具，而复杂 MPS 以较低通量提供组织层面的多参数测量。
多项功能测量识别复极延迟与异常活动
在心脏 MPS 中，vanoxerine 降低自发搏动频率，延迟复极，并改变动作电位的形态。团队通过电压、钙信号和收缩记录观察到早期后除极（early afterdepolarization，EAD）样事件。这类异常活动与复极阶段受到干扰有关，是本研究关注的促心律失常信号。
多个指标提供了相互联系的功能信息：电压记录描述电活动，钙信号反映细胞内兴奋—收缩过程，收缩记录则呈现组织机械响应。在一定起搏条件下，药物虽造成明显电生理改变，部分收缩参数却未出现显著变化。
异常信号随搏动频率改变
研究比较不同起搏频率，发现在 1 Hz 条件下可观察到复极延迟、动作电位形态改变和 EAD 样事件。起搏频率提高至 1.5 Hz 后，部分复极指标仍有变化，但动作电位形态异常减轻，3 类功能记录中的 EAD 样事件消失。
这项结果说明，vanoxerine 在芯片中的作用具有频率依赖性。自发搏动与固定起搏各自提供不同的观察条件。作者将其与该药物多离子通道阻断的特征联系，讨论不同电流共同影响复极过程的可能性。
索他洛尔、多非利特的功能对照
团队还在复杂心脏 MPS 中测试已知具有 hERG 阻断作用的索他洛尔和多非利特，观察到复极延长及 EAD 样事件。这些参考药物的结果提供了功能对照，帮助确认模型可以响应已知的心脏电生理扰动。
MEA 平台也出现复极延迟和异常电活动
在采用无血清条件的 MEA 平台中，vanoxerine 同样延迟复极，并引起 EAD 样事件和不规则搏动。研究还检查了局部细胞外动作电位及电信号传播图，观察药物影响是否同时表现为波形与传播模式变化。在该 MEA 模型中，不同起搏频率下均检出 EAD 样事件；临床相关浓度对应的 TdP 预测风险为高或中等。
2 种平台都在健康背景细胞中观察到相应信号，为该药物的非临床风险评价提供了不同层次的资料。作者把这种一致性作为交叉验证思路，同时保留平台间条件差异：心脏芯片与二维 MEA 测量的生物体系和指标互补。
vanoxerine 的材料结合与实际暴露
研究以质谱检查复杂心脏 MPS 中的药物暴露，记录到 vanoxerine 的非特异性结合造成 99% 的药物损失；参考药物索他洛尔则没有表现出相同程度的损失。作者认为，培养体系、管路与芯片材料等组成可改变到达组织的药物量。
论文据此讨论了药物回收、材料结合及组织内药物积累的后续评价需求。
健康心肌模型的急性结果与后续研究
本次研究聚焦于急性药物作用，细胞来源代表健康背景。作者提出，后续可以加入疾病或患者特定背景，并研究较长时间的暴露，以进一步理解药物的心脏作用。