类器官、细胞模型与临床数据的比较
2025 年 4 月 14 日，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 发表复旦大学（Fudan University）团队的 HER2 阳性乳腺癌研究。论文关注抗体偶联药物（antibody–drug conjugates，ADC）的敏感性差异，重点研究药物结合靶点之后的细胞内运输过程。
团队从 9 例未经治疗、激素受体阴性且 HER2 阳性的乳腺癌患者样本建立患者来源类器官。按德曲妥珠单抗（T-DXd）的响应，3 例被划入敏感组、4 例被划入较低敏感组；后者在高浓度下仍有响应，属于相对敏感性下降。
研究另建立了对 T-DXd 敏感性降低的 SKBR3 细胞模型，并分析 I-SPY2 临床试验中恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合帕妥珠单抗相关资料。3 个来源分别代表患者组织、细胞适应性变化和临床表达信息，用来寻找共同的机制线索。
表达筛选与 SNX10 功能验证
分析先把相关通路分为 HER2、细胞内运输、溶酶体及药物载荷 4 类。较低敏感类器官与临床未达到病理完全缓解的样本，在 HER2 相关及运输通路上出现变化；溶酶体及载荷相关通路的评分未见显著变化，细胞模型也支持运输环节的异常。
研究比较类器官和细胞模型共同变化的基因，其中 25 个与囊泡运输有关。进一步与临床资料交叉后，SNX10 在 3 个数据来源中都表现为降低，且变化幅度较大。SNX10 属于参与内体分选的蛋白家族，因此成为后续功能研究的重点。
在 HER2 阳性细胞中降低 SNX10，会减弱 T-DXd 和 T-DM1 的作用；在敏感性降低的 SKBR3 细胞模型中提高 SNX10 表达，可使两种药物的敏感性恢复至接近亲本细胞的水平。团队也考察细胞增殖速度变化的影响，在增殖能力接近的条件下仍观察到敏感性差别。
HER2 靶向药物与 ADC 载荷的响应比较
SNX10 降低后，细胞对曲妥珠单抗、图卡替尼和奈拉替尼等其他 HER2 靶向药物的敏感性也下降。相对地，单独测试 T-DXd 与 T-DM1 的细胞毒载荷 DXd 和 DM1，未观察到同样的响应变化。这一对照将主要研究方向指向 HER2 相关环节。
细胞内 HER2 蛋白减少，但编码它的 ERBB2 信使 RNA 没有相应下降。进一步分析发现，SNX10 缺乏会加快 HER2 蛋白降解。溶酶体抑制剂能够恢复 HER2 蛋白水平，而所测试的蛋白酶体抑制未产生相同结果。
论文还报告小鼠移植瘤中的一致变化：从肿瘤体积变化看，SNX10 降低的肿瘤对两种 ADC 的反应较弱。
HER2 内吞未明显改变，回收运输减弱
流式检测显示 SNX10 降低后，细胞表面 HER2 减少；成像同时观察到 HER2 在细胞内部的相对积累。追踪实验中，整体内吞量没有明显变化，受体返回细胞表面的回收过程却减弱。
研究进一步发现 HER2 与溶酶体标志物的共定位增加，与回收内体蛋白 RAB11A 的共定位减少。SNX10 缺乏也使 RAB11A 的转录与蛋白表达下降；恢复 RAB11A 后，HER2 表面水平、回收运输及对两种 ADC 的敏感性均得到改善。
抑制回收运输时，一个原本敏感的患者类器官对两种 ADC 的响应也减弱。SNX10 在细胞中与早期及回收内体标志物共定位，而在晚期内体中未显示相同分布，为受体分选过程提供补充线索。
STAT1 活性与 RAB11A 表达的联系
蛋白相互作用实验和成像显示，SNX10 与 STAT1 可处于同一相互作用复合体，在细胞质中部分共定位；SNX10 的 PX 结构域对该相互作用必要。启动子结合实验表明，STAT1 可结合 RAB11A 启动子；SNX10 降低时，结合及 STAT1 相关磷酸化均减少。SNX10 具体如何影响 STAT1 活化仍需研究。
在这一模型中，SNX10、STAT1 与 RAB11A 构成调控 HER2 回收运输的机制链。研究中的类器官提供患者间药物响应差异，细胞干预用于检验具体环节，临床转录组则提供与治疗响应相联系的表达线索。
患者类器官对应的原肿瘤免疫组化中，较低敏感组的 SNX10、RAB11A 和磷酸化 STAT1 评分较低，整体 HER2 H-score 未见显著差异。作者提出 SNX10 可能成为预测标志物，同时指出需要更大临床队列验证。机制研究集中于 HER2 扩增/阳性模型，在 HER2 低表达肿瘤及其他靶点 ADC 中是否适用仍未确定。