
3 类模型分别观察肌肉、神经肌肉连接和运动通路
浙江中医药大学(Zhejiang Chinese Medical University)等中国机构团队在 eBioMedicine 发表范围综述,梳理骨骼肌类器官、神经肌肉类器官和组装体的功能研究。作者检索 5 个数据库,范围截至 2025 年 1 月 15 日,最终纳入 17 项研究;这些研究采用不同模型和测量方式,综述按模型与测量任务整理结果。
骨骼肌类器官主要呈现肌肉发生、肌纤维结构与收缩。神经肌肉类器官加入神经与肌肉间的功能联系;组装体则可把皮层、脊髓与骨骼肌连接起来,观察更长的运动通路。模型包含的环节不同,药物引起的收缩变化也需要结合其组织组成解释。
综述的药物研发重点,是让疾病模型提供组织层面的功能信息。只培养运动神经元时,可以观察神经元自身的变化;加入肌肉、胶质与连接后,才有条件进一步比较神经活动怎样影响肌肉输出。更复杂的体系同时带来更多可能影响药物反应的细胞成分。
收缩检测需核对神经依赖性与接头结构
文中介绍的一类神经肌肉类器官能形成脊髓神经元、骨骼肌管与施万细胞。研究通过受体聚集、突触超微结构及电生理等方法检查神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)状态;这些测量分别反映组织构成、连接结构和活动。
综述引用了阻断神经肌肉接头的功能实验:阻断后,类器官原有的神经依赖性肌肉收缩消失,支持神经活动通过接头影响肌肉收缩。
对于药物评价,收缩频率、钙活动和神经电活动提供互补信息。收缩改变可能涉及肌肉、神经或连接中的不同环节,因此还需同时观察相应细胞与结构,才能判断候选物改善了哪一部分。综述按功能、形态、分子及超微结构检测归纳这些研究,供具体疾病模型选择评价指标。
患者模型的药物反应要与疾病表型对应
综述举出 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)模型:患者来源神经肌肉类器官出现收缩障碍、去神经支配及蛋白聚集。文中引用的 GSK2606414 处理改善了肌肉收缩,并减轻蛋白聚集,说明组织功能与分子病理可以在同一药物问题下并行比较。
另一些研究用重症肌无力患者血清影响神经肌肉接头,观察疾病相关功能障碍。这类疾病模拟与前述药物处理各自承担不同的研究任务。
供者、成熟度和长期稳定性影响药物比较
诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)的供者背景、分化能力和增殖状态,会影响最终组织的结构与功能。作者建议结合健康、患者及同基因背景对照,减少把背景差异误判为疾病表型的可能;同样,药物组与对照组的成熟程度也需可比。
实验室之间的培养方式、组织大小和细胞比例并不统一,同一批次的神经与肌肉成熟也可能不同。长期研究还要维持氧、营养和酸碱环境,避免组织本身逐渐失稳,使药物处理与培养时间的影响混在一起。
血管和免疫成分不完整,限制了模型能呈现的生理过程;较厚组织的深层成像则难以兼顾精细结构与长期动态观察。综述讨论光片等成像方式的潜力,同时保留分辨率和长期监测的限制。