在同一虚拟患者中比较两种用药情境
法国 Nova In Silico 与临床专家等团队在 European Journal of Preventive Cardiology 报道 SIRIUS 计算模拟。英克司兰是一种小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）药物，靶向肝细胞中的 PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）表达。研究希望在临床结局试验结果获得前，预测它对动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）人群 5 年结局的影响，为研究假设和试验设计提供依据。
研究采用机制模型，描述脂蛋白代谢、斑块增长与破裂，并根据不同血管部位模拟心肌梗死、缺血性卒中或主要不良肢体事件。心血管死亡由另一个 Cox 统计模型估计。模型在 jinkō 平台运行，本次用于比较英克司兰与安慰剂的药效情境。
论文介绍，先前的模型评价分别使用校准、验证及稳健性分析数据，并预先设定比较指标和可接受条件。在模拟与观察数据的 829 项比较中，735 项满足这些条件，占 88.7%。本次英克司兰预测沿用该模型，尚需与相应心血管结局试验进行比较。
虚拟人群包含 204691 个虚拟患者，均有既往 ASCVD，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）至少 70 mg/dL，并接受稳定至少 4 周的高强度他汀治疗，可合用依折麦布。每个虚拟患者复制为两种情境，在相同背景治疗下分别加用英克司兰或安慰剂。首次访视前 4 周内发生急性冠状动脉综合征、缺血性卒中，或因动脉粥样硬化接受外周动脉血运重建或截肢的情境被排除。
英克司兰模拟方案为皮下注射 284 mg，在第 1 天、第 90 天及此后每 6 个月使用。虚拟人群平均年龄 62.5 岁，75.0% 为男性，36.8% 有糖尿病，20.6% 同时使用依折麦布。基线 LDL-C 中位数为 91.1 mg/dL。
主要心血管复合事件预测下降，死亡差异较小
模型预测 5 年时 LDL-C 中位数降至 48.3 mg/dL；相对于安慰剂情境，平均个体相对降幅为 49.7%。这个平均降幅与两个中位数之间的比例变化属于不同统计量。模型还预测脂蛋白（a）平均降低 13.3%，载脂蛋白 B 平均降低 39.4%。
三项主要心血管不良事件（3-point major adverse cardiovascular events，3P-MACE）定义为首次心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中。5 年发生率预测为英克司兰情境 11.3%、安慰剂情境 14.9%，绝对风险降低 3.6 个百分点，风险比为 0.75。按模型估计，5 年内治疗 28 个虚拟患者可比安慰剂情境少发生 1 次首次 3P-MACE。
致死或非致死性心肌梗死的发生率预测为 5.7% 对 8.6%，风险比 0.65；致死或非致死性缺血性卒中为 2.6% 对 3.4%，风险比 0.74；主要不良肢体事件为 0.5% 对 0.8%，风险比 0.66。
心血管死亡的预测差异较小，为 4.2% 对 4.5%，风险比 0.93。模型预测致死性心肌梗死和致死性卒中减少，对其他心血管死亡原因则没有预测作用；其他心血管原因所致死亡的发生率两种情境均为 3.5%。死亡结果受统计模型和未模拟复发事件的范围限制。
窄屏可横向滑动查看完整图表。
预测区间主要反映虚拟人群间的差异
研究从 204691 个虚拟患者中有放回抽样，每份包含 13780 个，共进行 100 次自助重采样，以经验分位数给出预测范围。研究团队按区间宽度自定低、中、高不确定性分类；这些分类没有统一指南阈值。
总体 3P-MACE 和心肌梗死预测归为低不确定性，心血管死亡、卒中和肢体事件归为中等不确定性，致死性卒中归为高不确定性。研究报告的区间主要反映从虚拟人群抽样后的效果差异，无法完整量化模型结构与参数的不确定性；该分析也未进行临床试验式的显著性检验。
多数亚组的 3P-MACE 相对风险预测降幅约为 26%。模型未加入肾功能指标对动脉粥样硬化的直接机制；较低的基线估计肾小球滤过率与事件风险之间的模型关联较弱。高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和脂蛋白（a）变化也存在已识别的模型偏差。
研究支持提出假设，临床预测仍需检验
模拟假定两种情境均按方案持续使用背景治疗，未加入不依从、停药、复发事件或药物不良反应。它描述理想用药条件下的获益预期，研究作者明确将结果定位为提出假设和辅助试验设计。发表时，英克司兰的专门心血管结局试验尚未提供可用于本次检验的结果。
模型可申请在 jinkō 平台按非商业许可运行，不能下载或修改。论文另公开模拟结果文件和分析用 Python 脚本，为复现图表提供资料。后续临床结局对照将用于检验这些理想情境下的预测。