临床用药反应提出了一个模型问题
SCN2A 编码的 Nav1.2 钠通道与神经元电活动有关。同一种抗癫痫药，对不同 SCN2A 变异携带者可能产生相反的临床结果。研究团队先前报道的 E512K 功能获得变异患者，在改用卡马西平后未再出现临床癫痫样活动；另一家系携带 N916S 变异的患者在使用奥卡西平后发作加重，改用左乙拉西坦后获益。
研究者在表达不同 Nav1.2 蛋白的细胞中测量钠电流，发现 N916S 呈功能缺失特征。这一步有助于解释两个家系的用药差异。后续类器官实验使用另一种功能缺失变异，原因是研究团队未取得 N916S 家系的诱导多能干细胞。
在同一遗传背景下比较三组皮层类器官
团队以 E512K 患者来源的细胞为基础，构建了纠正 E512K 后的正常对照，以及一个产生截短蛋白的 SCN2A 功能缺失细胞系，再分别培养皮层类器官。这种同背景设计把药物反应的比较集中在 SCN2A 功能状态上；功能缺失组携带的是截短变异，区别于临床家系的 N916S 错义变异。
多电极阵列记录显示，功能获得和功能缺失两组类器官在未给药时都比同背景正常对照更活跃，表现为放电、爆发活动和网络同步指标升高。相似的高兴奋性起点，并没有带来相同的药物反应。
卡马西平压低功能获得模型活动，功能缺失组未见同样抑制
卡马西平处理后，正常对照和功能获得变异类器官的自发神经活动下降；功能获得组的放电频率、爆发频率和同步指数均降低。研究报告的药物实验使用 30 μM 卡马西平并观察短时反应，正常对照为 8 个类器官，两个变异组各为 16 个类器官。
功能缺失类器官则没有出现同样的活动抑制。部分模型在处理后还出现网络爆发：研究图 2 所示比例由处理前的 4/16 变为处理后的 10/16。这是体外类器官的网络读数，与患者发作频率属于不同指标；它显示出同一药物在两类 SCN2A 功能背景下的反应差别。
转录组提供了功能缺失组反应的线索
团队进一步比较两类变异类器官的转录组。功能缺失组的多种突触相关基因表达升高，作者据此提出，突触活动变化可能参与卡马西平处理后的网络爆发。基因表达与网络记录相互补充，但这项分析没有单独证明某条突触通路就是药物反应差异的唯一原因。
这项研究展示了人源类器官在特定变异药物评价中的用途：先用同背景模型区分功能状态，再比较实际神经网络读数。研究中的功能缺失类器官是截短变异模型，临床奥卡西平反应来自另一家系；对于不同 SCN2A 变异携带者的临床用药预测，仍需另行验证。